小儿多发性肾小管功能障碍综合征

　　发病原因

　　本病征至今病因不明，多数为常染色体隐性遗传，个别显性遗传。

　　常染色体隐性遗传：一个人必须有异常等位基因的两个拷贝才会出现常染色体隐性遗传病。某些人群中可有高比率的杂合子或携带者，原因是有建立者效应(该人群起源时成员很少，其中一人为携带者)，或是因为祖先给了携带者某种选择优势(例如镰状细胞贫血中，杂合子个体不会生疟疾)。

　　Fanconi综合征的分类目前分为3类。

　　1、原发性

　　(1)家族性遗传性(AD，ART XLR)。

　　(2)散发性。

　　2、继发性：继发性Fanconi综合征在小儿时期最多见，见于糖原累积病、半乳糖血症、肝豆状核变性、肾小管酸中毒及铅中毒等。总之凡是广泛累及近端肾小管再吸收功能的疾病均可引起。治疗除对症外，应针对原发病进行治疗。

　　(1)继发于先天性代谢障碍：胱氨酸病(AR)、糖原病(AR)、Lowe综合征(XLR)、半乳糖血症(AR)、遗传性果糖不耐受(AR)、酪氨酸血症(AR)、肝-窦状核变性(Wilion病)(AR)。

　　(2)获得性疾病：多发性骨髓瘤、肾病综合征、肾移植。

　　(3)中毒：重金属(汞、铀、铅、镉)、马来酸(Maleic acid)、来苏儿、过期四环素、甲基3-色酮(methyl 3-chromone)。

　　3、近端肾小管综合征：近端肾小管综合征无临床症状，仅有轻度近端肾小管功能异常。

　　一、临床表现

　　1、一般表现：一个家族中可以出现多人发病，在婴儿出生后4～6周开始发病。表现为生长缓慢、身体软弱无力、没有食欲、呕吐及多尿，便秘亦常见。多数病人因营养不良、发热、呕吐、脱水及酸中毒而住院，亦可表现为烦渴及多饮、多尿。

　　2、难治性佝偻病：年龄较大的患儿虽然经过长期服用维生素D可以治疗佝偻，但仍显活动性佝偻病，可见体格矮小和骨骼畸形。

　　3、血钙正常，低磷血症，碱性磷酸酶增高，低钠血症，低钾血症。

　　4、低分子肾小管性蛋白尿：低分子蛋白尿是由于肾小管功能损伤，使经正常肾小球滤过的蛋白回吸收障碍所致。低分子蛋白一般指分子量4万d的蛋白质。因肾小管对低分子蛋白的再吸收及分解代谢起重要作用，在肾小管病变时低分子蛋白尿排出增多。

　　5、混合型肾小管酸中毒表现：肾小管性酸中毒(renal tubular acidosis，RTA)是由先天遗传缺陷和各种继发因素导致近端肾小管回吸收碳酸氢钠或/和远端肾小管排酸功能障碍的一种代谢性酸中毒。主要表现是：(1)高氯性、正常阴离子间隙(anion gap，AG)性代谢性酸中毒;(2)电解质紊乱;(3)骨病;(4)尿路症状。大多患者无肾小球异常，在一些遗传性疾病，RTA可能是最主要或仅有的临床表现。

　　6、贫血和多发畸形：先天性再生障碍性贫血，其特点除全血细胞减少外，尚有多发性先天畸形的体征，以皮肤棕色色素沉着最常见，特别在面部，鼻唇沟周围明显。其次为骨骼畸形，如拇指缺如或畸形，小头畸形等。亦可有肾脏、心脏等畸形。

　　7、代谢异常血糖正常，尿糖阳性，血二氧化碳结合力下降而尿pH呈中性或碱性。血中氨基酸正常或增高，尿氨基酸增高。

　　8、其他：原发性病例多伴有胱氨酸大量存留体内，称为胱氨酸累积症(Lignac-Fanconisyndrome)，除有上述症状外，尚有胱氨酸堆积于结合膜、角膜等处，表现有畏光，并常有喜食肉类等蛋白质食物的嗜好。可根据临床表现的特点，家族史，X线检查，发现骨骼畸形及发育障碍等可予以诊断。单从尿内碱性物和氨基酸增多以及血清碱性磷酸酶升高，尚不能与其他类型的佝偻病相区别。主要依靠尿糖增加，与矮小体型和佝偻病态(抗维生素D常用量)同时出现，说明肾小管功能异常是多方面的。如果还有高氯血性酸中毒和低钾血症，则可确诊。对已有明显低血钾的病人，做糖耐量试验时需先补钾，因为糖原沉着时钾进入细胞内，血钾严重降低，常出现休克样反应。

　　1、血液检查：

　　血清二氧化碳结合力低，可在10mmol/L(10mEq/L)以下。参考值为20～30mmol/L或50～70 Vol%。

　　血磷低，血钙正常，碱性磷酸酶增高。但当肾功能衰竭时，血磷与非蛋白氮同时升高，血钙降低。血钾有时低。往往可出现高氯性酸中毒。

　　2、尿液检查

　　尿糖由微量至5mg/dl，但血糖不高，正常情况下人体排出的尿液中是监测不到尿糖的存在的。尿氨基酸量显著增高，但血氨基酸不高。尿排出氨基酸达十几种，每个病人排出氨基酸的种类前后相同，但各个病人所排出的种类常不相同。患者虽有酸中毒，但尿pH往往相对地高。尿内氨含量和可滴定酸度均低。

　　3、辅助检查

　　常规X线检查、B超、彩色多谱乐、心电图等检查，可发现先天性心脏病，骨骼畸形、肾脏畸形等异常。

　　对症治疗

　　1、佝偻病：先用大剂量维生素D控制佝偻病，每天1万～5万U，从较小量开始，必要时加大，同时需要追踪血钙及尿钙浓度，慎防高钙血症，也可用二羟基维生素D3【1，25-(OH)2D3】。大剂量维生素D尚可部分恢复肾小管的转运功能。

　　2、低钾血症和酸中毒：如用维生素D治疗数周，未见功效，应加用电解质液，可用枸橼酸钠和枸橼酸钾合剂(钠盐和钾盐各100g溶在1L水中，钠、钾含量各为2mmol/L)对缓解低血钾症和酸中毒有效，合剂用量为2ml/(kg·d)，但须根据血清二氧化碳结合力和血钾浓度以调整剂量。即使没有低钾血症，也应持续口服钾盐，否则在大量补充时，更多的钾将由肾脏丢失。

　　3、肾功不全：在发病晚期往往出现肾功能不全，须根据肾脏对电解质排泄的情况而调节钾、钠用量。

　　4、利尿：氢氯噻嗪(双氢克尿噻)可造成细胞外容积减少而提高碳酸氢盐肾阈。

　　氢氯噻嗪(双氢克尿噻)：适用于：(1)水肿性疾病：排泄体内过多的钠和水，减少细胞外液容量，消除水肿。常见的包括充血性心力衰竭、肝硬化腹水、肾病综合症、急慢性肾炎水肿、慢性肾功能衰竭早期、肾上腺皮质激素和雌激素治疗所致的钠、水潴留。(2)高血压：可单独或与其他降压药联合应用，主要用于治疗原发性高血压。(3)中枢性或肾性尿崩症。(4)肾石症：主要用于预防含钙盐成分形成的结石。不良反应：厌食、呕吐、胃刺激等胃肠道反应;肠痉挛、头痛、眩晕、等中枢神经系统反应;紫癜、皮疹、光敏性皮炎等皮肤过敏反应等。

　　5、脱水：静脉补液或口服补液，以防脱水。

　　本病征多数为常染色体隐性遗传，个别显性遗传，至今病因未明，预防措施同遗传性疾病预防方法，因家族中常有多人发病，应加强遗传性疾病咨询工作。