血管内凝血

　　一、发病原因

　　1、细菌感染败血症。细菌感染可导致DIC.细菌本身及其毒素均可损伤组织及血管内皮细胞，激活因子Ⅻ激肽释放酶及缓激肽，由此进一步激活凝血系统，后者还有强烈的舒血管作用，能使血管扩张，血压下降引起休克。激肽系统对凝血过程有强化作用。补体与凝血、纤溶及血浆激肽系统也有密切关系，也是血栓形成的因素之一。病毒感染、恶性疟疾、钩端螺旋体病、立克次体病及立克次体感染也均可引起DIC.其发病的机理与细菌感染大致相似。感染是最常见的致病因素。

　　2、恶性肿瘤 胰腺癌、肾癌、前列腺癌、肺癌、白血病等。

　　3、产科意外 羊水栓塞、胎盘早期剥离、流产、妊娠高血压症、死胎滞留、子宫破裂、剖腹产等。

　　4、其他

　　(1)严重的头部损伤。

　　(2)毒蛇咬伤。

　　(3)免疫性疾病如系统性红斑狼疮、移植物的排斥反应等。

　　(4)肝病如急性肝坏死、肝硬化及其他有严重肝功能损害。

　　(5)体温升高、酸中毒、休克、缺氧、溶血性疾病或溶血反应。

　　二、发病机理

　　当人体受到某些致病因子的作用时，体内凝血系统被激活，血液的凝血活性增高，在微循环内发生血小板聚集及纤维蛋白沉积，形成播散性微血栓。本征也称为：①去纤维蛋白综合征；②消耗性凝血病；③血管内凝血——纤维蛋白溶解综合征。目前统称"播散性血管内凝血".

　　正常人体内有完整的凝血、抗凝及纤维蛋白溶解系统。凝血及抗凝，既对立又统一，保持着动态平衡。在正常人的血液中，如果有少量活性凝血中间产物形成，就迅速被单核——巨噬细胞系统消除，或被血液中的抗凝物质中和。纤溶系统能不断溶解在小血管破损处所形成的少量纤维蛋白。DIC的发生是由于在各种致病因素的作用下，血循环内出现了促动和激活凝血的过程，产生过量的凝血酶。血液的凝固性过高，破坏了体内凝血与抗凝的平衡。其病理变化包括：①全身微血管内有广泛的纤维蛋白沉着，形成微血栓，造成微循环障碍、红细胞机械性损伤及溶血；②当微循环内发生凝血时，大量血小板和凝血因子被消耗，从而使高凝状态转变为低凝状态；③体内的继发性纤维蛋白溶解产生大量纤溶酶，使纤维蛋白原裂解为X和A、B、C裂片，再进一步裂解为Y、D、E裂片。这些纤维蛋白(原)降解产物的抗凝作用可加重出血。除大量出血外，微循环内的血栓可引起微循环阻塞，导致肺、肾、肝、脑、心等器官的功能衰竭。

　　可分为急性与慢性两类，以急性为主，表现为严重广泛的出血。慢性的症状隐匿，以栓塞为主，症状可被原发病的症状掩盖，不一定有大量出血。弥散性血管内凝血主要表现为出血、休克、栓塞、溶血四个方面：

　　1、出血 急性的弥散性血管内凝血主要表现为突然发生的大量广泛的出血，出血可随原发病变而不同，皮肤出血呈一处或多处的大片瘀斑或血肿产科意外有大量的阴道流血，在手术中发生时，伤口可渗血不止或血不凝固。在局部注射的部位则有针孔持续渗血。严重的病例也可有胃肠道、肺或泌尿道出血。特殊少见的暴发性紫癜多发生于感染，特别是儿童流行性脑膜炎的患者从皮肤紫癜可发展成界限清楚的紫黑色皮肤坏死及下肢坏疽，出血以两下肢及臀部为主。

　　2、微血管栓塞症状 在慢性的病例中比较明显，如恶性肿瘤、血管瘤患者。器官内血栓以肺部及肾脏最常见，肾脏有血栓时常有腰痛、血尿、蛋白尿、少尿，甚至尿毒症及急性肾功能衰竭，肺栓塞可引起呼吸困难、紫绀、呼吸窘迫综合征。

　　3、低血压及休克 见于严重的病例，休克的程度与出血量不成比例。

　　4、溶血 常较经微，一般不容易觉察。

　　实验室检查：

　　1、血小板减少约95%的病例都有血小板减少，一般低于10万/mm。有些肝病或白血病患者，血小板在DIC发生前已有明显降低，因此血小板计数无助于DIC的诊断。

　　2、其他如出血时间延长、凝血时间延长、血块退缩不良、部分凝血时间延长，对诊断也有参考意义，有助于DIC的诊断。凝血酶时间延长，正常凝血酶原时间为12.0±0.1秒，延长3秒以上则有意义。纤维蛋白原明显减少或纤维蛋白(原)降解产物(FDP)增多时，减少约在70%左右的DIC病例，纤维蛋白原低于200mg/dl。有一定意义。

　　3、纤维蛋白降解产物的检查正常人血清中仅有微量FDP.如FDP明显增多，即表示有纤维蛋白溶解亢进，间接地反映出DIC.测定的方法很多，包括免疫法Fi试验，FDP絮状试验、放射免疫扩散法、葡萄球菌猬集试验、鞣酸比红细胞间接血凝抑制试验，酶膜免疫吸附技术等。如果FDP增多，表示有急性DIC的可能。

　　4、血浆鱼精蛋白副凝固试验(简称3P试验)及乙醇胶试验这是反映血浆内可溶性纤维蛋白复合体的一种试验。国内资料报告，3P试验阳性率为72.6～88.2%，乙醇胶的阳性率低。两种方法均可有假阳性或假阴性结果。相比之下，乙醇胶试验敏感性差，但较可靠；而3P特异性差，假阳性多，如FDP裂片分子量较小时，3P试验也可为阴性。最好能把两者相互参考比较，意义就更大。

　　5、在血清中可见到畸形红细胞，如碎裂细胞、盔甲细胞等。血片检查见破碎及变形的红细胞比例超过2%时，对DIC的诊断有参考价值。

　　6、其他新的实验方法包括：抗凝血酶Ⅲ(ATⅢ)的含量测定。

　　DIC的病情严重，病势凶险，发展迅速，必须积极抢救，否则病情即可发展为不可逆性。原发病与DIC两者互为因果，治疗中必须同时兼顾，严密观察临床表现及实验室化验结果的变化。

　　一、消除病因及原发病的治疗治疗原发病是治疗DIC的根本措施，控制原发病的不利因素也有重要意义，例如积极控制感染、清除子宫内死胎、以及抗肿瘤治疗等。其他如补充血容量、防治休克、改善缺氧及纠正水、电解质紊乱等，也有积极作用。输血时更应预防溶血反应。在去除病因后，病情可迅速缓解，消除DIC的诱因也有利于防止DIC的发生和发展。

　　二、肝素治疗肝素和血液中的抗凝血酶Ⅲ (ATⅢ)形成复合体，加强ATⅢ对凝血酶及活性凝血因子Ⅸa、Ⅹa、Ⅺa及Ⅻa的灭活，发生抗凝作用。故在肝素治疗时，必须考虑到血中的ATⅢ水平。如ATⅢ水平过低时，即使给予大量肝素也不易见效。近年来发现肝素也有促进纤溶和阻碍血小板聚集的作用。关于肝素应用的指征包括：①DIC诊断明确，包括原发病或病因不能控制或去除时，在后者作为DIC的对症治疗；②如已证实发生DIC而准备去除病因时，为防止术中或术后促凝物质进入血循环而加重DIC，也可短期适当使用；③当准备应用纤维蛋白溶解抑制剂或补充凝血物质时，如有促凝物质已在血液中发挥作用，也应先用肝素，后给纤溶抑制剂、输血及纤维蛋白原等。对急性DIC，特别是伴有新鲜创口、创面等病情较复杂的病例，肝素的应用要谨慎，如果使用不当，有加重出血的危险；对慢性或亚急性DIC，没有血管损伤及新鲜创面，使用比较安全。对疑似DIC的病人，例如有DIC的倾向而3P试验或其他化验检查阴性，或3P试验阳性而无临床出血症状者，可暂不用肝素，待检查结果及临床表现明确支持DIC时，即用肝素治疗。目前对肝素应用的指征，看法尚无统一，但大多数人认为，凡诊断明确并有用药指征的，应争取早用。据上海瑞金医院1986年一组47例DIC用肝素治疗的病例报道中，产科意外的治愈率高达72.2%，感染性疾病为42.2%.除上述疾病外，大多数DIC病例用肝素治疗并无帮助，有时甚至有害。肝素治疗失败的因素包括：①用药指征不当，尤其是诊断不甚明确；②用药时间过晚，病情已成为不可逆性；③体内的ATⅢ耗竭，使肝素不能发挥正常的作用；④剂量掌握不当；⑤酸中毒未纠正，使肝素丧失活性。

　　有下列情况时，应用肝素要特别谨慎，以免加重出血：①在DIC后期，病理变化已转为以纤维蛋白溶解为主而出血主要涉及纤溶及大量FDP的关系，而不是凝血因子的消耗；②手术创口尚未愈合；③原有严重出血如肺结核咯血、溃疡病出血或脑溢血等；④有明显肝肾功能不良者；⑤原有造血功能障碍和血小板减少者。

　　三、抗血小板凝集药物常用者为潘生丁，400～600mg/d，分3次口服，或将100～200mg置于100ml葡萄糖液体中静脉滴注，每4-6小时重复1次。阿司匹林1.2～1.5g/d，分3次口服。两者合用则需减少剂量。适用于轻型DIC或高度怀疑DIC而未能肯定诊断者。低分子右旋糖酐降低血液粘滞度，抑制血小板聚集，一般用量为500～1000ml静脉滴注，主要用于早期DIC，诊断尚未完全肯定者，也可与潘生丁合用。

　　四、AT-Ⅲ浓缩剂及合成抗凝血酶剂的应用实验证明，AT-Ⅲ下降到一定水平时，即使增加肝素量也不能提高其抗凝作用，有人认为AT-Ⅲ水平低至正常的50%时，就应补充AT-Ⅲ。日本有人在静滴肝素10000u/d，同时静脉滴注AT-Ⅲ1500u/d，相当于血浆1500ml的含量。

　　五、补充血小板及凝血因子在未用肝素前输血或给纤维蛋白原时，可为微血栓提供凝血的基质，促进DIC的发展。但如凝血因子过低时，应用肝素可加重出血。应当输血(最好鲜血)或补充纤维蛋白原，后者每克制剂可提高血浆纤维蛋白原25mg/dl，纤维蛋白原浓度超过100mg/dl时才有止血作用。

　　六、抗纤溶药物的应用在DIC早期，纤溶本身是一种生理性的保护机制，故一般不主张应用抗纤溶药物。早期使用反使病情恶化可能。但在DIC后期继发性纤溶成为出血的主要矛盾时，则可适当应用抗纤溶药物。这类药物应在足量肝素治疗下应用。只有当已无凝血消耗而主要为继发性纤溶继续进行时，方可单独应用抗纤溶药物。常用的药物包括6氨基己酸(6EACA)2-6g/d，静脉滴注，抗纤溶芳酸(对羧基节胺，简称PAMBA)200～400mg/d，或止血环酸(AMCHA)200～500mg/d，用葡萄糖液稀释后缓慢静脉滴注或注射。有人主张血中有大量纤溶酶时可采用抑肽酶，试用剂量为8～10万u，静脉注射，好转后减量，每2小时用1万u.

　　七、中医中药常用的为活血化瘀的中药药物如复方丹参、肝芎嗪、参附注射液及刺参酸性粘多糖等，对治疗DIC中有一定疗效。

　　八、其他国内在治疗DIC并发休克的病例中，有人报道用山莨菪碱，东莨菪碱或酚苄明能解除血管痉挛。低分子右旋糖酐对疏通血脉有良好疗效。也有人提出用尿激酶、换血、血浆去除术、血液透析等各种不同疗法，但疗效尚难肯定，有待进一步研究。

　　积极治疗原发病，要注意到突然出现在原发病中难以解释的大量或广泛的出血、血液凝固障碍，难以纠正的顽固性休克、血管内栓塞及器官功能衰竭。

　　由于DIC病情复杂，应采用综合措施进行防治。主要原则是要恢复体内正常的凝血和抗凝血的平衡，具体原则如下：

　　治疗原发病 预防和去除引起DIC的原发性疾病，终止促凝物质入血为首位的治疗原则。如及时有效地控制感染、去除滞留在官腔内的死胎、切除肿瘤等。

　　改善微循环 及时纠正微循环障碍，改善组织灌流是治疗DIC时的第二位的治疗原则，其中包括补充血容量、纠正酸中毒、应用血管活性药物、增强心功能。

　　恢复凝血和纤溶的正常的动态平衡 临床上DIC时凝血和纤溶两个病理过程往往交错在一起，但治疗以抗凝为主，即使在后期以纤溶为主的DIC病人也不主张单独使用抗纤溶药物。应用最广的抗凝血药物是肝素，它不仅可以抑制凝血系统的活化，还能促进纤溶、保护内皮细胞和减轻炎症反应。肝素对已形成的血栓无清除作用。继发性纤溶带来大量出血时，可应用纤溶抑制剂来抑制纤溶酶活性。临床上常将肝素与6-氨基已酸(纤溶酶抑制剂)并用，治疗持续性凝血和过度纤溶，以便恢复正常的凝血与纤溶的平衡。