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小儿范科尼综合征
疾病 小儿范科尼综合征(别名:小儿Fanconi综合征,小儿戴-布二氏贫血)
概述
小儿范科尼综合征,是由于近端肾小管对多种物质再吸收障碍,导致近端肾小管酸中毒等症状。
症状
检查
血常规

小儿范科尼综合征概述
概述

  范科尼综合征(Fanconi syndrome),别名:小儿综合征,小儿戴布二氏血虚,小儿凡科尼综合征,小儿范科尼综合症,小儿范可尼血虚,小儿范可尼综合征,小儿复合肾小管转运缺陷症。是由于近端肾小管对多种物质再吸收障碍,氨基酸、葡萄糖、磷酸盐、碳酸氢盐及其他物质自尿中大量丢失,导致近端肾小管酸中毒、低钾血症、佝偻病、骨质稀疏和生长发育迟滞等表现的一个综合征。Fanconi综合征(Fanconi syndrome)可分为先天性或获得性,原发性或继发性,完全性或不完全性几类。临床上较为罕见,起病缓慢,且多于青壮年出现症状,预后与治疗早晚和对治疗的反应有关。

  本征可因多种遗传性或获得性疾病引起。年长儿多继发于免疫性疾病、毒物或药物中毒以及各种肾脏病。

  导致本征的共同机制可能有二:

  一是肾小管膜的完整性改变致发生泄漏而不能有效地重吸收多种溶质;

  二是肾小管细胞内代谢改变,不能产生足够的能量以维持物质的转运。这两者有时不可截然分开,因为维持细胞间的完整性和保持小管上皮需要细胞内的能量。

  1、原发性(原因不明或无全身性疾病) 包括遗传性常染色体显性(AD)、常染色体隐性(AR)、X连锁隐性(XLR)、散发性、特殊型(即刷状缘缺失型)。原发性Fanconi 综合征又分为:婴儿型、成人型以及刷状缘缺失型叁种类型。

  2、继发性(症状型) 又包括继发于遗传性疾病与继发于后天获得性疾病。前者包括:胱氨酸储积病、酪氨酸血症Ⅰ型、糖原贮积病Ⅰ型、半乳糖血症、遗传性果糖不耐受、细胞色素C 氧化酶缺乏症、Wilson 病、Lowe 综合征、遗传性成骨不全、Alport 综合征、先天性肾病综合征、维生素D 依赖性佝偻病等;后者包括:肾病综合征、移植肾、急慢性间质性肾炎、多发性骨髓瘤肾病、舍格伦综合征、肾淀粉样变性、重金属中毒、药物(过期四环素、氨基糖类抗生素、6-巯基嘌呤、顺铂等)引起的肾损害、低钾性肾病、甲状旁腺功能亢进以及肿瘤相关性肾病等。

  幼儿儿童大多同遗传有关,成人则多继发于免疫病、金属中毒或肾脏病。

  本病根据再生障碍性贫血,生长迟缓、佝偻病、多尿及脱水、酸中毒、电解质紊乱等相应的临床表现;血生化检查见低血钾低血磷、低血钠、低血氯性酸中毒、高AKP、低血尿酸、糖尿而血糖正常全氨基酸尿、尿pH低而尿氨和可滴定酸低;X线检查有骨质疏松、佝偻病表现,均有助于诊断,注意询问家族史。应注意原发病的诊断,如胱氨酸储积病者,眼裂隙灯检查可见角膜有胱氨酸结晶沉着,骨髓或血白细胞中胱氨酸含量增加并见到胱氨酸结晶,对本病确切诊断十分重要由于多种类型Fanconi综合症可通过特异性治疗及对症处理取得良好疗效因此病因诊断尤为重要。

  临床表现多见发育迟缓,佝偻病。由于慢性代谢性酸中毒而软弱、恶心、呕吐,由于低钾血症而致肌无力、麻痹、腹胀、便秘、心音低钝,由于肾浓缩功能差而烦渴、多尿甚而脱水。

  1、血象 血常规检查显示三系呈不同程度下降,贫血属正细胞正色素性。大红细胞伴有轻度的异形性和红细胞大小不均,网织红细胞减少,但有时可高达3%,白细胞和中性粒细胞比例下降,血小板下降最早。一些患者红细胞寿命缩短,胎儿血红蛋白(HbF)水平增高达3%~15%。

  2、骨髓象 骨髓象类似于获得性再障。当发生再障时,FA患者的骨髓增生低下和脂肪化,造血成分减少,红系和粒系比例下降,有时可出现红细胞巨幼样变。巨核细胞明显减少,淋巴细胞、组织嗜碱细胞、网状细胞等非造血细胞的数量相对增多。

  3、激素水平 身材矮小的FA患者28例检测了生长激素(GH)水平,有22例GH缺乏,GH激素治疗15例患者有12例长高,无一例患者造血改善,GH治疗的患者中一例死于急性髓系白血病。最近报道44%的患者有GH缺乏,36%的患者有甲状腺功能减低。重组GH在生长和造血中的作用还需要进一步观察,而且GH治疗和白血病之间的可能联系需要仔细探讨。

  4、诊断性实验室检查 诊断性检查是染色体断裂。用植物血凝素刺激培养的外周血的淋巴细胞,FA患者的细胞断裂、裂隙、重排、互换和核内复制的比例高。当加入诱裂剂如DEB或MMC时,这些染色体异常则显著地增加。FA纯合子的外周血淋巴细胞加DEB培养后每个细胞平均有8.96个断裂,正常细胞平均有0.06个断裂。另外诊断FA的方法是流式细胞仪。FA患者细胞生长缓慢是由于细胞周期的G2期延长,用烷化剂治疗的细胞不能分裂,但有染色体复制和在G2期的蓄积,由于含有DNA的量增加因此能被检测。

  5、X线检查,包括胸片和骨片检查;B超或超声心动图检查等各种影像学检查,根据临床需要选择。X线检查可发现骨质疏松、佝偻病表现;胱氨酸储积病者,眼裂隙灯检查可见角膜有胱氨酸结晶沉着等。

  6、 实验室检查尿中有氨基酸、葡萄糖,并常呈肾小管性蛋白尿。

  7、血化验:代谢性酸中毒、低磷血症、低钾血症。一般无氮质血症。线检查有佝偻病、骨质稀疏。

  相关检查: 叶酸 、嗜碱细胞 、尿凝溶蛋白 、 尿氨基酸氮 、尿磷、 无机磷酸盐 、 氨基酸 、 淋巴细胞 、生长激素 、糖定量(尿) 、红细胞寿命 、脯氨酸 、脱氧核糖核酸染色 、血小板 、血红蛋白 、钾。

  8、其他检查

  1)胱氨酸储积病所引起的Fanconi 综合征,通过骨髓片、白细胞、直肠黏膜中的结晶分析或裂隙灯检查角膜有胱氨酸结晶。

  2)半数病人出现氨基酸尿,以脯氨酸尿为多见。红细胞生成素的水平在FA患者增加。红细胞长期存在i抗原(正常人2岁前消失)。

  1.病因治疗

  (1)特异性治疗,针对代谢缺陷类型的继发性Fanconi综合征可进行特异性治疗。遗传性果糖不耐受、半乳糖血症、酪氨酸血症Ⅰ型这类疾病可以通过饮食疗法减少或避免有毒代谢产物积聚。Wilson病和重金属中毒疾病可以进行促进排泄治疗。清除体内药物可纠正肾小管功能障碍,治疗由药物引起的Fanconi综合征。坚持、恰当地进行特异性治疗,可使患者完全恢复正常。

  (2) 原发病治疗,对于由肾脏疾病或全身疾病后引起的Fanconi综合征则相应针对原发病治疗。

  2、对症治疗 碱性药物可参考“肾小管酸中毒”。可选用枸橼酸钾、枸橼酸钠各%糖浆。.磷、钙和维生素的补充低磷时口服中性磷酸盐,并加用钙剂及维生素。应监测尿钙,尿钙不可超过,以免维生素中毒。因肾浓缩功能差,可致脱水和发热,故需供足够水分。

  (1)纠正低磷血症:口服中性磷酸盐以纠正低磷血症,剂量为1~3g/d,分次服,每4~5小时用药1次,不良反应有胃肠不适和腹泻,减少用量可减轻上述症状。在部分患者,应用磷酸盐可加重低钙血症,诱发甲状旁腺功能亢进,可口服钙剂和维生素D预防。中性磷酸盐配方:Na2HPO4·7H2O 145g,Na2HPO4·H2O 18.2g,加水至1000ml,每1000ml供磷2g。

  (2)纠正酸中毒 根据碳酸氢根丢失情况补充碱剂,2~10mmol/(kg·d),可用重碳酸氢盐、枸橼酸盐、乳酸盐等,4~5 次/d,分次给服,以血中碳酸氢盐水平恢复正常为标准。补钠可使低血钾加重,应注意检测;对已有低血钾者宜同时补钾2~4mmol/(kg?d)。若碱剂用量过大患者不能耐受时,可加用氢氯噻嗪(双氢克尿塞)2~3mg/(kg·d),它可使细胞外液缩减而促进碳酸氢根的再吸收,但应谨慎防止肾小球滤过率下降。

  (3)其他:应补充血容量,防脱水,纠正低钾血症。对于低尿酸血症、氨基酸尿、糖尿及蛋白尿,目前尚缺乏有效的治疗方法。肾功能不全者,则酌情采用保守式肾脏替代治疗。 FA的治疗主要针对其血液学改变以及危及生命的各种并发症。

  3、雄激素和皮质类固醇激素治疗 雄激素和支持治疗主要应对FA患者发生全血细胞减少时。由于雄激素可促进EPO生成,刺激红系干细胞来提高血红蛋白水平。约75%的患者雄激素治疗有效,要确定雄激素是否有效至少要坚持用药6个月以上。有效时间可持续几个月至20年不等。几乎所有的患者停用雄激素后复发,仅少数治疗时小于12岁的患者,在青春期时可停止治疗而不复发。雄激素起效最早的表现是出现大红细胞以及HbF水平增加,开始治疗后2~3个月血红蛋白开始上升,随后血小板计数上升,最后中性粒细胞上升,最终许多患者对所用的雄激素耐药,换用另外一种雄激素少部分患者可能有效。由于雄激素的应用,延长了患者的生存期,但一些患者可能出现肿瘤等晚期并发症。单独应用雄激素与雄激素加皮质类固醇激素的疗效相同,但一般推荐联合治疗,皮质类固醇激素引起的生长迟缓可抵消雄激素使生长加速的副作用,也可以通过降低血管的通透性减少出血。最常用的雄激素是司坦唑(康力龙),口服0.1mg/(kg·d),泼尼松(强的松)5~10mg,隔天1次。为降低肝脏毒性可用雄激素注射剂,苯丙酸诺龙(长效多乐宝灵)1~2mg/(kg·周),肌内注射,为预防血肿,可用冰袋冷敷和按压。雄激素的副作用有女性男性化,多毛症以及声音变粗,外生殖器肥大,痤疮,情绪不稳,水、钠潴留,体重增加,肌肉发达,由于骨骼成熟加速致骨骺过早融合,最终导致身材矮小。这些副作用中部分在雄激素减量或停用后消失。比较严重的副作用包括肝大、胆汁郁积性黄疸和肝功能中转氨酶水平上升,但这些是可逆的。最严重的问题是肝紫癜、肝腺瘤和肝细胞癌,但这些在雄激素治疗停止后也能恢复。接受雄激素治疗的患者需定期进行肝生化检查和超声检查,治疗有效的患者可逐渐减量但不能停药。但有些患者雄激素可停用,这些患者可能有血液系统镶嵌现象,其“正常”干细胞有选择性造血优势。

  4、细胞因子 造血生长因子如非格司亭(G-CSF)和莫拉司亭(GM-CSF)、能改善造血,特别是中性粒细胞减少的患者,能增加中性粒细胞绝对值,仅少数患者血红蛋白和血小板计数增加。可与雄激素联合应用或用于雄激素治疗无效的患者。然而,这些因子的应用也能使肿瘤易感的患者发生白血病或促使向MDS或7号染色体单体演化,因此仅用于严重中性粒细胞减少的患者,慎用于有克隆性细胞遗传学异常的患者,并注意监测外周血细胞计数,定期行骨髓检查和骨髓细胞遗传学检查,一旦发现异常应停用。

  5、造血干细胞移植 造血干细胞移植不但能预防白血病的发生,而且是唯一治愈FA患者的措施。HLA相合的同胞供者异基因骨髓移植,两年生存率可达到66%;无HLA相合的同胞供者可选择HLA相合的无关供者或不匹配的家族成员,但移植效果很差,两年生存率仅29%。HLA相合的同胞脐带血移植已有成功的报道,但需行着床胚胎遗传学诊断,以确定胚胎无FA倾向且与患者HLA相合。为获得HLA相合的同胞脐带血,需多次尝试,造成了大量的无FA倾向但HLA不相合的胚胎的浪费,这在伦理学上是有争议的。无关脐带血移植效果差。由于FA患者对放疗和预处理方案药物如环磷酰胺(CTX)超敏,可发生严重的黏膜炎伴有肠道吸收障碍和出血、液体潴留、心功能衰竭及出血性膀胱炎。减少环磷酰胺(CTX)的剂量到20mg/kg,分4天给药,加5Gy的胸腹部放疗,这个方案的累积生存率大约是70%。如何应用氟达拉滨代替放疗进行预处理能取得了更好的疗效。尽管骨髓移植是一种有效的治疗措施,但化疗和放疗增加了发生第二肿瘤的危险(尤其是头颈部肿瘤)。

  6、基因治疗 FA前体细胞和肝细胞的基因转导可以从遗传学上纠正所有系统的造血细胞异常,恢复正常的持续造血。在FAA和FAC患者的体外试验中均已获得成功,是目前FA基因治疗的依据所在。应用反转录病毒介导的基因转移,矫正FANCC敲除的小鼠对MMC的高敏性,已有成功的报道。在人类应用反转录病毒载体的临床试验还未成功,但最近用慢病毒载体在敲除了基因的小鼠取得了较好的结果,应用少量的病毒就能获得有效的转导,不需要预先应用细胞因子而且体外操作极少,因此用于人类的治疗可能比反转录病毒更成功。

  7、支持治疗 支持治疗一般应用于合并再生障碍性贫血的FA患者。

  (1)有出血的患者,可用氨基己酸0.1g/kg,每6小时服用1次。

  (2)进行移植治疗的患者,应避免输注来自家族成员的血液制品,以减少移植时过敏的可能。过滤了白细胞的血液制品可减少输血反应和对白细胞过敏。避免接触可引起获得性再生障碍性贫血的药品和化学物质。血小板减少的患者避免应用影响血小板功能的药物。

  8、脾切除术 用于巨脾的患者,对长期预后没有明显的益处。

  大剂量的甲泼尼龙(甲基强的松龙)、抗胸腺细胞球蛋白和环孢素曾用于FA患者的治疗,但缺乏疗效。FA继发AML的治疗困难,预后差。由于DNA修复缺陷,对化疗敏感性增加,因此化疗相关毒性增加,化疗剂量应减少。抗氧化剂治疗亦有报道,但在尝试中。

  本病是遗传性疾病者,对其发病无特效预防办法,对继发性或已确诊本病的患者应积极对症治疗,以预防并发症的发生和延缓肾衰竭。同此,应重视孕期保健,积极防治各种感染,尤其是病毒感染性疾病,避免理化因素、毒性物质的损害。

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