儿童白血病

　　儿童患白血病的原因是什么?医学界普遍认为引发白血病的有四大类。

　　1、病毒因素

　　RNA肿瘤病毒在鼠、猫、鸡和牛等动物的致白血病作用已经肯定，这类病毒所导致的白血病多属于T细胞型。近年从成人T细胞白血病和淋巴瘤患者分离出人类T细胞白血病病毒(HTLV)，它是一种C型逆转录病毒。但目前尚未发现此类病毒与小儿白血病的明确关系。

　　2、化学因素

　　一些化学物质有致白血病的作用。如接触苯及其衍生物的人群白血病发生率高于一般人群。亚硝胺类物质，保泰松及其衍生物、氯霉素等诱发白血病的报告

　　也可见到，但还缺乏统计资料。某些抗肿瘤的细胞毒药物如氮芥、环磷酰胺、甲基苄肼等，都公认有致白血病的作用。

　　3、放射因素

　　有确凿证据可以证明各种电离辐射条件可以引起人类白血病，如X射线、r射线。白血病的发生取决于人体吸收辐射的剂量，整个身体或部分躯体受到中等剂

　　量或大剂量辐射后都可诱发白血病。然而，小剂量的辐射能否引起白血病，仍不确定。日本广岛、长崎爆炸原子弹后，受严重辐射地区白血病的发病率是未受辐射地区的17～30倍。爆炸后3年，白血病的发病率逐年增高，5～7年时达到高峰。至21年后其发病率才恢复到接近于整个日本的水平。放射线工作者，放射线物质经常接触者白血病发病率明显增加。接受放射线诊断和治疗可导致白血病发生率增加。

　　4、遗传因素

　　有染色体畸变的人群白血病的发病率高于正常人。如21-三体综合征的患儿在10岁以内白血病的发病率为1/74，Fanconi综合征21岁以内发病率为1/12。当家庭中有一个成员发生白血病时，其近亲发生白血病的机率比一般人高4倍以上,事实均显示白血病的病因可能与遗传有关。 近年研究证实，染色体数量的增加或减少等数目异常，以及易位、倒置、缺失等结构异常，使基因的结构、表达异常。基因表达和/或基因的失活是细胞恶变的基础之一。

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　　白血病由于恶性细胞克隆无节制地不断增殖，结果引起骨髓衰竭和全身组织器官受浸润，由此产生了临床一系列的症状和体征。目前认为造成骨髓衰竭的原因一是由于大量增殖细胞在空间上挤占了骨髓腔，二是由于白血病细胞能产生一些体液抑制因子，如酸性同种铁蛋白(isoferritin)等抑制正常造血细胞的增殖。

　　1、起病 小儿急性白血病半数以上病例急性发病，初期主要表现为贫血、出血、发热、感染等症状，病程拖延后器官受浸润的症状体征越来越明显。少数病儿缓慢起病，表现为乏力、纳差、精神不振，面色苍白日趋明显，并出现轻微出血现象，此时多能确诊。

　　2、贫血 贫血出现早且进行性加重，多为正细胞正色素性，表现为进行性皮肤黏膜苍白、易倦、虚弱、活动后气促等，年长儿可诉头昏、头痛、心悸、耳鸣。贫血主要由于红细胞生成受抑，此外骨髓内红细胞无效生成、溶血和不同程度的出血也是促成因素。

　　3、出血 大部分急白病儿有不同程度的出血，症状以鼻出血、牙龈出血及皮肤紫癜最常见。轻者仅见下肢少量瘀点、瘀斑和少量鼻出血;重者可见全身广泛出血，皮肤大片瘀斑、鼻出血、牙龈出血、尿血等，呼吸、消化道出血和颅内出血常可致命。通常AML较ALL出血为重，尤其是M3的治疗初期易并发弥散性血管内凝血而致命。血小板的质和量的改变是出血的重要原因，肝脏受浸润后Ⅰ、Ⅱ、Ⅴ因子生成不足、毛细血管受损后通透性增加均可加重出血。

　　4、白血病细胞浸润特征 白血病细胞在骨髓中增殖到一定程度后，即通过血液循环几乎可以浸润全身所有的组织器官, 表现可有骨痛，关节痛，肝、脾、淋巴结肿大，皮肤黏膜浸润，神经系统浸润，睾丸浸润及其他系统、器官的浸润等。

　　5、发热与感染 ALL患儿发病时发热较ANLL患儿多见，急性白血病本身多不发热或仅有低热，凡热度>38.5℃以上者应高度疑有感染。热型多为不规则，热度高低不等，随感染部位及程度而异，常见的有呼吸道、消化道、皮肤、肛周、软组织、泌尿道等。由于患者特异及非特异免疫功能均降低，感染易扩散为败血症。病原体可为细菌、病毒、真菌、结核杆菌等，但常见的仍以大肠埃希杆菌、沙门菌、肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌等居多，有报告表皮白色葡萄球菌近年有增高的趋势。

　　诊断主要根据临床表现、血象和骨髓象检查。

　　小儿急性白血病有时首发症状类似类风湿性关节炎、心包炎、脑膜炎、脑神经麻痹、胃肠道出血、上腔静脉压迫综合征等表现。临床医师须对此提高警惕，增强识别能力，避免贻误诊断。

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　　一、血象 急白患儿血象通常表现为血小板计数(BPC)降低、血红蛋白(Hb)降低，贫血一般为正细胞正色素性。白细胞总数高低不一，白细胞计数(WBC)约半数以上增高，余可正常或降低。白细胞升高者外周血中易见到白血病细胞，是诊断白血病的有力证据。白细胞降低者血中不易见到白血病细胞，又称为非白血性白血病(aleukemic leukemia)。血小板常减少。有报告1024例ALL患儿的血象如下：

　　1、白细胞：<10×109/L者占34%，(10～24)×109/L占25%，(25～49)×109/L占22%，>50×109/L者占19%。

　　2、Hb水平：<70g/L占44%，70～110g/L占43%，>110g/L占14%。

　　3、BPC：≤20×109/L占29%，(20～49)×109/L占23%，(50～99)×109/L占20%，≥100×109/L占29%。

　　二、骨髓象 初诊急白患儿的骨髓象绝大部分增生明显活跃或极度活跃，少数病例显示增生低下称为低增生性白血病，后者预后较佳。至今为止骨髓象仍是诊断急白的最确切依据，其中原始加幼稚细胞的比例≥30%方可诊断，ANLL还要去掉红系再计算这个比例。由于骨髓中正常造血细胞的分化成熟障碍，代之而起的是大量停滞于某个阶段的白血病细胞，因之出现成熟过程中的一至多个阶段缺如，称为“裂孔”现象。AML中尤其是原幼粒细胞中，常可见到棒状的Auer小体，在与ALL的鉴别中有一定价值。近年发现3，3-二基联苯胺染色的AML细胞中可见到棒状或纺锤形phi小体，50%以上的急粒中可检出，有助于鉴别诊断。

　　三、糖皮质激素受体(glucocorticoid receptor，GCR)测定 几乎所有ALL的诱导缓解治疗均采用了糖皮质激素，但是治疗结果并不一致，研究发现白血病细胞膜上的GCR数与其对糖皮质激素的敏感度有很大关系，也与预后有很大关系。常用的方法有受体放射配基结合分析法等。

　　四、其他 白血病的免疫学、细胞化学、细胞遗传学检查前已述及，透射电镜等的使用可帮助诊断M7和急性未分化性白血病，末端脱氧核苷酸转移酶(terminal deoxynucleotidyl transferase，TdT)在B-ALL和AML中明显减低，在T-ALL、C-ALL Pre-B-ALL中均明显增高，因而有一定鉴别意义。 X线表现：急白的X线多为非特异性，胸片常有肺门淋巴结肿大，白血病浸润肺时可见斑状影。T-ALL常有纵隔肿块影。骨X线常显示骨质疏松和脱钙，有时有局灶性溶骨和层状骨膜反应征，长骨干骨骺端出现密度降低的横纹带称为白血病线。

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　　一、一般治疗及支持疗法

　　1、加强护理，卧床休息。

　　2、作好保护性隔离：应与有感染的患者隔离。对粒细胞缺乏的患儿，力争创造条件给予单间病房或层流病室。

　　3、积极防治继发感染：坚持口腔、会阴部及皮肤清洁护理。当粒细胞≤0.5×109/L时应给予广谱抗生素预防感染。一般多主张自化疗开展即长期口服磺胺甲噁唑/甲氧苄啶(复方新诺明)每天25mg/kg，每周服3天停4天，预防卡肺囊虫肺炎。已有感染症状时应送细菌培养后选用恰当的抗生素，对消化道真菌病选用制霉菌素(制真菌素)、克霉唑等。接触水痘给人血丙种球蛋白每天1.3ml/kg，肌注3天或阿糖胞苷(Ara-C)每天30mg/m2肌注3天。对合并水痘或带状疱疹患儿应停用皮质激素，给予阿糖胞苷(Ara-C)每天(100mg/m2)静滴3～5天或给予阿昔洛韦(无环鸟苷)治疗。

　　4、尿酸肾病的防治： ①对白细胞数极高的患儿在化疗开始前应给予“水化”、“碱化”，即：供给充分液量每天2000～3000ml/m2;静注或口服，以维持尿量每小时>100ml/m2。 ②碱化尿液：碳酸氢钠静滴或口服，保持尿pH>7.0。

　　5、输血或成分输血：纠正贫血可输新鲜血或浓缩红细胞，使血红蛋白达70～80g/L。血小板过低可输浓缩血小板，每天可给4～6U(400ml全血中所获血小板为1U)。最好使血小板维持在30×109/L以上。粒细胞过低，可考虑输浓缩白细胞。因粒细胞寿命仅数小时。疗效不确切。目前对此多持否定态度，认为粒细胞含有白细胞抗原。受者会产生抗白细胞抗体。最好粒细胞悬液经过15Gy射线照射后再用。

　　二、化学药物疗法 为白血病的主要疗法。

　　1、化疗的主要原则：联合、足量、按型、间歇、长期。

　　(1)联合用药：协同增效、减少复发。可提高缓解率和长期存活率。

　　(2)足量给药：在诱导治疗阶段足够大量的投药，尽可能多的杀灭白血病细胞，使骨髓迅速达到抑制状态，对以后减少复发极为重要。

　　(3)按型治疗：白血病是一组异质性疾病，不同类型的白血病在治疗方案上有所不同，应按型施治。

　　(4)间歇化疗：两疗程之间应有间歇，以利正常血细胞再生，并使处于G0期白血病细胞进入增殖循环，在下次化疗中易被杀死。

　　(5)长期治疗：防止复发，提高长期生存率。

　　三、化疗的基本程序：在长达数年的化疗中，可归纳为两大基本程序：

　　1、诱导缓解治疗(包括诱导分化治疗)：即用几种不同的药物联合、足量用药，尽可能多的杀灭白血病细胞，力争在较短时间内(一般4周)使病人尽快达到完全缓解，骨髓原始细胞降至<0.05。

　　2、缓解后治疗：

　　(1)巩固治疗：在确诊急性白血病时，体内白血病细胞数约为1012，达到完全缓解时仍存有108～9。巩固治疗的目的在于继续杀灭白血病细胞，否则极易复发。此阶段可选用诱导阶段未用过的药物，也可选用与诱导治疗相同的方案。仍采用足量联合用药。

　　(2)髓外白血病预防：由于中枢神经系统和睾丸存在血脑屏障和血睾屏障，一般常规剂量化疗不易通过屏障发挥防治作用，故应在治疗过程中定期采用大剂量药物和定期鞘内注射药物来预防。

　　(3)维持治疗：经过诱导及巩固治疗后体内仍存在白血病细胞，此阶段治疗目的在于力争彻底消灭白血病细胞，使病人获得长期缓解，以致治愈。一般采用几种药物轮流序贯使用，以防耐药。

　　(4)强化治疗：在维持治疗过程中，定期插入较强的化疗方案，来提高维持治疗的疗效。

　　四、骨髓移植 此疗法不仅可提高生存率，而且有可能使白血病根治。

　　五、小儿急性白血病疗效标准 1982年11月，成都全国小儿血液病座谈会制订。

　　1、完全缓解(CR)：

　　(1)临床：无贫血、出血及白血病细胞浸润表现。

　　(2)血象：Hb≥90g/L，白细胞≥4×109/L，分类无幼稚细胞，血小板≥100×109/L。

　　(3)骨髓象：原+早幼(幼稚)≤5%，红细胞系及巨核细胞系正常。

　　2、部分缓解(PR)：以上3项中有1项或2项未达CR标准，骨髓象中原 早幼(幼稚)细胞≤20%。

　　3、未缓解(NR)：以上3项均未达到CR标准，骨髓象中原+早幼(幼稚)细胞>20%，包括无效者。分析疗效时，凡治疗不足2个疗程者(急淋为2周，急非淋为4周)不予统计。完全缓解时间从治疗后CR时算起。

　　4、持续完全缓解(CCR)：是指经治疗达到CR后从未复发。

　　5、长期存活：自白血病确诊之日算起，存活时间包括无病或带病生存。 (6)临床治愈：指停止化学治疗5年或无病生存达10年者。 5.高危急淋化疗

　　6、标危急淋化疗

　　(1)诱导缓解方案：同高危急淋。

　　(2)巩固治疗方案：同高危急淋。

　　(3)髓外白血病预防：三联鞘注及HDMTX-CF(大剂量甲氨蝶呤-四氢叶酸)疗法同高危急淋。对标危急淋可不用颅脑放疗，而采用定期重复HDMTX-CF(大剂量甲氨蝶呤-四氢叶酸)疗法。如有条件也可酌情行颅脑放疗，总剂量18Gy。

　　(4)早期强化治疗：同高危急淋。

　　(5)维持治疗：硫鸟嘌呤(6-TG)、甲氨蝶呤(MTX)用法同高危急淋。每4周用VP加强1周或每隔10周用VCP或VDP加强2周。未做颅脑放疗者每半年重复HDMTX-CF(大剂量甲氨蝶呤-四氢叶酸)疗法1～2次，已行颅脑放疗者每半年用COAP方案强化1次，总疗程维持CCR 3～3.5年，然后停药观察。

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　　1、避免接触有害因素避免接触有害化学物质、电离辐射等引起白血病的因素，从事放射线工作的人员，以苯为化工原料生产的工人要做好个人的防护，加强预防措施。避免环境污染，尤其是室内环境污染;婴幼儿及孕妇对放射线较敏感，易受伤害，妇女在怀孕期间要避免接触过多的放射线，否则胎儿的白血病发病率较高。

　　2、大力开展防治各种感染性疾病，尤其是病毒感染性疾病。做好预防接种。注意合理用药，慎用细胞毒药物等，必须有医生指导，切勿长期使用或滥用。

　　3、做好优生工作，防止某些先天性疾病，如21-三体、范可尼贫血等。

　　4、加强体育锻炼，注意饮食卫生，保持心情舒畅，劳逸结合，增强机体抵抗力。禁止服用对骨髓细胞有损害的药物如氯霉素、乙双吗琳等。

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