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小儿血友病类综合征
疾病 小儿血友病类综合征
概述
血友病是一组由于血液中某些凝血因子的缺乏而导致患者产生严重凝血障碍的遗传性出血性疾病。
症状
检查
血常规 骨髓象检查 凝血四项 血象检查

小儿血友病类综合征概述
概述

  血友病(Hemophilia)是一组由于血液中某些凝血因子的缺乏而导致患者产生严重凝血障碍的遗传性出血性疾病,男女均可发病,但绝大部分患者为男性。包括血友病A(甲)、血友病B(乙)和因子XI缺乏症(曾称血友病丙)。前两者为性连锁隐性遗传,后者为常染色体不完全隐性遗传。血友病在先天性出血性疾病中最为常见,出血是该病的主要临床表现。

  血友病A(hemophilia A)是凝血因子 VIII 缺乏所导致的出血性疾病,约占先天性出血性疾病的 85% 。根据世界卫生组织(WHO)和世界血友病联盟(WHF)1990年联合会议的报告,血友病A的发病率约为 15~20/10万人口,欧美各国统计,约为5~10/10万人,中国血友病 A 发病率约为3~4/10万人口。血友病B(hemophilia B),称因子IX缺乏症或Christmas病,发病率约1.0~1.5/105,占血友病的15%~20%。因子IX的基因长34kb,位于X染色体长臂,有8个外显子和7个内含子。因子IX为一种依赖性维生素K 的血浆蛋白,相对分子量为5.6万,合成部位在肝脏。血友病A、B治疗相似,采用替代疗法,可选用血浆、凝血酶原复合物(PCC)、因子IX浓缩物和重组因子IX制品等。

  血友病是一组先天性凝血因子缺乏,以致出血性疾病。先天性因子Ⅷ缺乏为典型的性联隐性遗传,由女性传递,男性发病,控制因子Ⅷ凝血成分合成的基因位于X染色体。患病男性与正常女性婚配,子女中男性均正常,女性为传递者;常男性与传递者女性婚配,子女中男性半数为患者,女性半数为传递者;患者男性与传递者女性婚配,所生男孩半数有血友病,所生女孩半数为血友病,半数为传递者。约30%无家族史,其发病可能因基因突变所致。

  血友病甲、乙均为X连锁隐性遗传,女性传递,男性发病。血友病丙为常染色体显性或不完全性隐性遗传,男女均可发病或是传递者。约1/3患者无家族史,这可能是隔代遗传或基因突变所致。其中包括血友病甲(因子Ⅷ、AHG缺乏),血友病乙(因子Ⅸ缺乏、PTC缺乏)及血友病丙(因子Ⅺ、PTA缺乏)。血友病甲多见,约为血友病乙的七倍。

  70%的血友病甲有家族史。30%的病例是由于基因突变,血友病乙有明显家族史者少,故此基因似有高度的自发性突变率,使女性X染色体的一条随机地无作用,不活化。 丙型血友病种族倾向明显,多见于土耳其南部犹太人后裔。

  因子Ⅷ基因定位于Xq28,基因跨度超过186kb,由26个外显子(占9kb)及25个内含子(占177kb)组成,编码2351个氨基酸,已发现缺失型(包括错义、无义及移码突变等)共46种以上。重型患儿中约50%发病与内含子22倒位有关。

  因子Ⅸ基因已定位Xq27.1,基因总长度为34kb左右,由8个外显子组成。已鉴定出的突变有100种之多(部分缺失及全缺失者30种,其余为各种类型点突变)。

  因子Ⅺ基因定位于15q11,基因长度为23kb,由15个外显子组成,编码625个氨基酸,但仅第11-15外显子编码羧基端具有凝血功能为Ⅺ因子主要成分。已发现3种点突变。

  发病机制

  血友病是一组先天性凝血因子缺乏,以致出血性疾病。先天性因子Ⅷ缺乏为典型的性联隐性遗传,由女性传递,男性发病,控制因子Ⅷ、Ⅸ凝血成分合成的基因位于X染色体。Ⅷ、Ⅸ凝血因子缺乏导致血液凝血活酶形成发生障碍,凝血酶原不能转变为凝血酶,纤维蛋白原也不能转变为纤维蛋白而易发生出血。

  根据血友病的遗传规律可以有以下4种情况:

  1.男性患者与正常女性所生的男孩均是正常者,所生的女孩均是携带者。

  2.女性携带者与正常男性所生的男孩有50%的概率为血友病患者,所生的女孩有50%的概率是携带者。

  3.女性携带者和男性患者所生的男孩有50%的概率是血友病患者,所生女孩携带者和血友病患者各占50%,此种婚配情况很少见。

  4.男性血友病患者和女性血友病患者所生的男孩和女孩均患血友病,此种婚配情况至今尚未发现一例。

  一、皮肤、粘膜出血:

  由于皮下组织、齿龈、舌、口腔粘膜等部位易于受伤,故为出血多发部位。幼儿多见于额部碰撞后出血/血肿,但皮肤、粘膜出血并非是本病的特点。

  二、关节积血:

  患者常见的临床表现,常发生在创伤/行走过久/运动之后引起滑膜出血,多见于膝关节,其次为踝、髋、肘、肩、腕关节等处。关节出血可以分为三期:

  1、前期:关节腔内及关节周围组织出血,导致关节局部发热、红肿、疼痛。继之肌肉痉挛、活动受限,关节多处于屈曲位置。

  2、全关节炎期:多数病例因反复出血,以致血液不能完全吸收,白细胞释放的酶以及血液中其他成分刺激关节组织,形成慢性炎症,滑膜增厚。

  3、后期:关节纤维化/关节强硬、畸形、肌肉萎缩、骨质破坏、关节挛缩导致功能丧失。膝关节反复出血,常引起膝屈曲、外翻、腓骨半脱位,形成特征性的血友病步伐。

  三、肌肉出血和血肿:

  在重型血友病 A 常有发生,多在创伤/肌肉活动过久后发生,多见于用力的肌群。

  四、血尿重型血友病:

  患者可出现镜下血尿或肉眼血尿,多无疼痛感,亦无外伤史。但若有输尿管血块形成则有肾绞痛的症状。

  五、假肿瘤(血友病性血囊肿):

  囊肿可以发生在任何部位,多见于大腿、骨盆、小腿、足、手臂与手,也有时发生于眼。

  六、创伤或外科手术后出血:

  各种不同程度的创伤、小手术都可以引起持久而缓慢的渗血或出血。

  七、其他部位的出血:

  消化道出血可表现为呕血、黑便、血便或腹痛,多数患者存在原发病灶如胃、十二指肠溃疡;咯血多与肺结核、支扩等原发病灶有关;鼻衄、舌下血肿通常是血友病 A 患者口腔内损伤所致;舌下血肿可致舌移位,若血肿向颈部发展,常致呼吸困难;颅内出血常是血友病患者的死因。

  八、由出血引起的压迫症状及其并发症:

  血肿压迫神经,可导致受压神经支配区域麻木、感觉丧失、剧痛、肌肉萎缩等;舌、口腔底部、扁桃体、咽后壁、前颈部出血,则可引起上呼吸道梗阻,导致呼吸困难,甚至窒息而死,局部血管受压迫,可引起组织坏死。

 

  1、常规检查:出血时间、血小板计数、凝血酶原时间均正常。凝血时间在重型血友病延长。

 

  2、初筛试验:激活的部分凝血活酶时间延长,复钙时间延长,凝血酶原消耗不良,凝血活酶生成试验异常。

  3、凝血纠正试验:当凝血酶原消耗试验、凝血活酶生成试验异常时,可用来鉴别。在经硫酸钡吸附后的正常血浆中存有因子Ⅷ、Ⅺ而不含因子Ⅸ,在正常血清中含有因子Ⅸ和Ⅺ而不含因子Ⅷ。因此,若上述两项试验可被硫酸钡吸附后的正常血浆纠正,而不被正常血清纠正,则为血友病甲;若上述两项试验被正常血清纠正,不被吸附血浆纠正,则为血友病乙;若上述两项试验可被正常血清和吸附血浆纠正,则为血友病丙。

  4、因子活性测定:因子VIII促凝活性(VIII:C)测定明显减少(血友病甲,分型:重型<1%,中型2%~5%,轻型6%~25%,亚临床型26%~49%);因子IX促凝活性(IX:C)测定减少(血友病乙)。

  5、基因诊断

  (1)DNA多态性分析:用于已获先证者且先证者的母亲是该酶切位点的杂合子的前提下,利用基因内或基因旁与血友病有关的片段长度多态性作为遗传标记,判断疾病基因是否存在,若将所有存在的RFLP进行连锁分析,则血友病家系遗传诊断的可靠性达99.9%。

  (2)致病缺陷直接检测分析:包括变性梯度凝胶电泳(DGGE)和单链构象多态性分析(SSCP),可检测点突变,多用于先证者的基因分析,其突变检出率为80%~90%。

  (3)Southern印迹法:主要检测内含子22大片段DNA倒位的基因缺陷,此缺陷多为重型患者。用于血友病家系成员的遗传咨询。

  6、根据临床需要选择影像学检查,如X线、B超、CT检查等,可发现关节畸形、内脏出血等。

~5%,轻型6%~25%,亚临床型26%~49%);因子IX促凝活性(IX:C)测定减少(血友病乙)。

 

  治疗本病为先天性遗传性疾病,尚无根治疗法。

 

  1.替代疗法

  补充相应的凝血因子,是治疗血友病的有效方法。根据有无贫血和血友病的种类选择全血、血浆或其他制品。目的是将患儿缺乏的因子提高到止血水平。不良反应是约3.6%~25%血友病甲患儿产生因子Ⅷ抗体;1%血友病乙患儿产生因子Ⅸ抗体。经常使用血液制品,使患儿易并发肝炎、艾滋病。

  (1).新鲜全血或血浆:

  血友病甲:由于血中因子Ⅷ在室温下不稳定,故应于采血后6小时内输入。10ml/kg鲜血可提高患者血浆中因子Ⅷ水平10%,疗效仅维持2天左右,适用于轻型和亚临床型患者。每12小时1次。

  血友病乙:在储存血浆中稳定,故可输3周内的4℃库存血浆。输入血浆7~20ml/kg可使因子Ⅺ水平提高到25%~50%。剂量1Oml/kg。每24小时1次。

  血友病丙:大手术或严重外伤时需用替代疗法,以鲜血或血浆效果为佳。

  (2).凝血因子浓缩剂:

  血友病甲:补充因子Ⅷ浓缩剂。需要输入因子Ⅷ的单位数=要求达到的因子Ⅷ水平×体重 (kg)×O.5。为保持体内因子Ⅷ活性水平,每12小时1次。不同出血情况下因子Ⅷ的补充量亦不相同。一般自发性关节肌肉出血每次输注8~14u/kg,严重关节肌肉血肿输注10~25u/kg,大型手术每次需输注25~50u/kg;

  血友病乙:补充因子Ⅸ浓缩剂。可按1U/kg输入,每24小时1次。严重出血或外科手术时首剂30~60u/kg,以后每日20u/kg。

  (3)冷沉淀物:系从冰冻新鲜血浆中分出,包括原有血浆中3%的血浆蛋白、20%~85%的Ⅷ∶C和大量纤维蛋白原。所含因子Ⅷ较新鲜血浆高5~10倍。须冷冻干燥存于-20°C下,室温下放1小时活性即丧失50%,故应于1小时之内输完。各药厂产品及剂量不一,用前应详细参阅说明书。通常以400ml血中冷沉淀物含因子Ⅷ100单位(U)计算(1U=1ml正常新鲜血浆所含因子Ⅷ的量),输入1U/kg可提高血浆中因子Ⅷ水平2%。用量因出血轻重、部位不同而有差异,适用于轻、中型血友病甲。

  (4)重组抗血友病因子:基因工程制备的重组因子Ⅷ,效果好,反应少,不传播病毒性疾病,适用于血友病甲。输入1U/kg可提高因子Ⅷ 2.7%。

  足量因子Ⅷ制品治疗后,仍不能控制出血或反而加重,提示有因子Ⅷ抗体存在,机体对外源性因子Ⅷ产生免疫反应。根据患者免疫应答反应的不同分为高反应者(血中抗体效价高)和低反应者(抗体效价低)。对这些患者治疗的目的是制止出血、去除抗体。对低反应者可大剂量输入因子Ⅷ,每次50~100U/kg,8~12h 1次,部分用于中和抗体,部分用于维持止血水平。高反应者的治疗包括:①持续性输入因子Ⅷ,每次100U/ml,2次/d,疗程7~10天。②输入凝血酶原复合物(75U/kg,2次/d)或活化凝血酶原复合物(75U/kg,每6~12小时1次),可改善止血功能且止血效果与因子Ⅷ抗体效价无关,但有诱发高凝和血栓的危险。③猪因子Ⅷ浓缩剂,每天20~100U/kg静滴,疗程2~4周。④重组因子Ⅶa,可与组织因子共同作用激活X因子,促进凝血活酶的形成。按70~100μg/kg,每2~4小时静脉给药1次。⑤免疫抑制药,如环磷酰胺。⑥血浆置换术,作为辅助治疗措施,清除因子Ⅷ抗体。产生因子Ⅸ抗体者输入活化凝血酶原复合物及重组因子Ⅶa有效。

  2.局部治疗

  局部止血:皮肤外伤、鼻、齿龈出血可局部压迫止血包扎,或用纤维蛋白泡沫、吸收性明胶海绵等沾鲜血或新鲜血浆敷于伤口处,大而深的伤口清创消毒后,以消毒棉球蘸凝血酶、组织凝血活酶或新鲜血浆涂于伤口,并加压包扎,局部冷敷。早期关节出血者,宜卧床休息,患肢夹板固定,置于功能位,冰袋和弹力绷带包扎。严重关节出血在补足所缺乏的因子和严密消毒后,可抽出积血,加压包扎。出血停止、肿痛消失后需进行适当体疗或牵引,防止关节畸形。

  3.药物治疗

  (1)凝血酶原复合物:含有因子Ⅸ,适用于血友病乙中、重度出血患者。剂量同因子Ⅷ浓缩剂,每24小时1次,直至达到止血效果。新生儿慎用,因可诱发血栓性栓塞。

  (2)1-脱氨-8-精氨酸加压素(DDAVP):可提高因子Ⅷ水平4倍,是轻型血友病患者有效的替代治疗。剂量为0.3~0.4μg/kg,溶于20ml生理盐水中缓慢静注,2次/d,每疗程2~5次;或用滴鼻剂,体重低于50kg者,150μg/次滴鼻;超过50kg者,300μg/次滴鼻,2次/d。不良反应有轻微心率加快,颜面潮红。应避免摄入过多液体并监测尿液中药物浓度,以防止低钠血症和脑水肿。

  (3) 抗纤溶药:保护少量已形成的凝血块不被溶解,用于黏膜出血及拔牙术后的替代治疗。与因子Ⅷ合用效果更好。忌与凝血酶原复合物同用,血尿患者不宜使用,以防肾小管栓塞。

  氨基己酸(EACA)0.1g/kg,4次/d口服。氨甲环酸(AMCA)5mg/kg,3次/d口服;静脉注射5mg/kg,1~2次/d。上述两种药物应在DDAVP治疗或因子Ⅶ替代治疗的情况下使用,连用7天或直至血止。

  (4)其他:

  雄性化激素达那唑(danazol)和女性避孕药复方炔诺酮均有减少血友病甲患者的出血作用。达那唑是一种合成的17-烷基化雄性激素,男性化作用弱,可提高因子Ⅶ浓度,降低出血倾向,疗效逊于替代疗法。

  雷尼替丁(Rinitidine)0.1~0.15g/d口服,剂量随年龄递增,疗程4天以上,可提高因子Ⅷ∶C的活性,适用于轻、中型血友病患者,重型患者常无效。

  DDAVP:是一种合成的抗利尿激素,可使正常人FⅧ:C和FⅧ:VWF升高3倍。副作用小。DDAVP用以治疗轻中度血友病,使Ⅷ:C活性增高3 ~6 倍.某些药物如儿茶酚胺 、胰岛素等也有相同作用,但是副作用比较大。

  4 基因治疗

  对于血友病患儿的治疗,基因治疗可能是治愈该病的惟一方法,但是基因治疗目前仍不能广泛地应用于临床。

  6.家庭治疗

  除有抑制性抗体、病情不稳定、小于3岁的患儿外,均可使用家庭治疗。血友病患者及其家属应接受有关疾病的病理、生理、诊断以及治疗知识的教育,并在专业医师的指导下进行注射技术的培训,掌握熟练的操作技术,以便在患者出血时能够尽早实施因子治疗,以防止大血肿的形成、畸形或残疾的发生。并应该有专业医师定期随访、咨询和指导。近几年来国外已经开展家庭预防性替代治疗,并取得了良好的效果。

  7.围术期的治疗

  血友病患者凡行外科手术,不论是择期手术还是急诊手术,都应做好充分的术前准备。术前必须明确诊断,检测是否存在因子抑制物,并准备充足的血源和因子制剂。在术中和术后要有适当的监测和康复措施。血友病患者手术前应给予足量的替代因子(FⅧ或FⅨ)。对于大手术,术前1h应确保因子水平在50%~80%,然后因子水平维持在30%~50%,水平应保持10~14天。口腔手术前同样要求因子水平在50%~80%。为防止发生出血,术后可联合抗纤溶药物治疗7~10天。若术后伤口发生感染,或手术范围广泛,损伤较大,则应延长替代治疗时间。轻型血友病A患者,术前可使用DDAVP,最好与FⅧ联合使用;而轻型的血友病B患者,只能用FⅨ替代治疗。

  8.目前预防性治疗被认为是血友病治疗的金标准,然而由于其耗费昂贵,此项治疗在发展中国家尚难开展。

 

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  预防患病或是携带者的出生:

 

  根据本组疾病的遗传方式,对患者的家族成员需进行筛查,以确定其中病人和携带者,并对他们进行有关本组疾病的遗传咨询,使他们了解遗传规律。婚前最好到医院做血友病基因的检查,确定出生的后代是否有患血友病的可能。

  对家族中的孕妇要采用基因分析法进行产前诊断。怀孕期间,血友病患者可以到医院做胎儿性别检查,后代患血友病的可能性分析:

  (1) 男-血友病患者 女-正常:若生女孩,女孩为基因携带者,会遗传给其后代男性,使其后代男性为血友病患者。建议生男孩。

  (2) 男-血友病患者 女-携带者:所生的男孩中,50%可能性是正常的。所生的女孩中,50%可能性是基因携带者。建议生男孩并进行检测,避免50%不正常的情况。

  (3) 男-正常 女-携带者:所生的男孩女孩中, 50%可能性是正常的,女孩有50%可能性是基因携带者。即生女人可以没有症状表现。

  (4) 男-正常 女-血友病患者:所生男孩100%全是血友病患者,所生女孩100%全是基因携带者。

  (5) 男-血友病患者 女-血友病患者:不论生男生女都是血友病患者。

  另外,应尽量避免剧烈运动,但是,不运动也是对血友病人有极大的危害,也会影响小儿的生长发育。适当小强度的运动锻炼可以增加体内凝血因子的含量。最适合血友病人的运动如游泳、自行车、走路等。

  及时输凝血因子,当天有症状,当天就输凝血因子。这样凝血因子用量少,而且对自身关节不会造成变形等损伤。

  注意保暖,避免外感风寒。 精神刺激、情绪波动过大均可诱发出血。

  一旦由外伤或其他原因引起出血,要及时处置,这样引起的并发症、后遗症都较轻。

 

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    7745402

    宝宝年龄:

    小学时候的一个同桌就是血友病的患者,还记得那时候他的皮肤上总是有一些出血点,看起来蛮吓人的,而且在稍微的碰撞一下之后,碰撞的部位就开始内出血,最后成了一大块的出血斑!所以我们都不大敢接近他,生怕一不小心就把他弄到大出血,这种病是遗传病来的,好像他爸爸也是换了血友病来着。

    症  状:紫绀皮肤出血斑
    治疗费用:50元以内

    发表时间:2012-03-31 22:24:16 回复(0)有用(0)

    7745364

    宝宝年龄:

    我的一个小学同学就是血友病的患者,我们都称她为玻璃娃娃,因为她真的是很脆弱的,一点点的小伤口就完全可以要她的命。血友病的临床表现就是凝血障碍,所以她要是受伤的话就会血流不止,即使是一个很小的伤口!后来她家人送她去美国接受治疗了,联系都断了,也不知道她现在怎样了,病治好没有。

    症  状:脾肿大皮肤黏膜出血
    治疗费用:500元以上

    发表时间:2012-03-28 00:30:50 回复(0)有用(0)

    7745319

    宝宝年龄:

    我的孩子是血友病患者,这个是家族性的遗传病来的,孩子的爷爷就是患者,而且三十多岁的时候就去世了,我很怕儿子会步上他爷爷的后尘!现在儿子有一点点伤口就会血流不止,我们在平常那一些尖锐的东西都不敢让他接近,怕他一不小心就划伤自己,还有连运动也禁止他参加,我怕他会擦伤!

    症  状:皮肤出血斑
    治疗费用:500元以上

    发表时间:2012-03-24 18:54:07 回复(0)有用(0)

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