小儿自身免疫性溶血性贫血

　　特发性小儿自身免疫性溶血性贫血病因不明。 继发性常见病因有：

　　1、感染：可由细菌、病毒、支原体或疫苗接种等引起，病原体包括伤寒、链球菌、金黄色葡萄球菌、结核、肝炎病毒、巨细胞包涵体病毒、EB病毒、疱疹病毒、流感病毒、腺病毒、腮腺炎病毒、传染性单核细胞增多症、水痘、风疹及肺炎支原体(非典型肺炎) 、螺旋体属感染(如钩端螺旋体病)等。

　　2、免疫性疾病：常见于系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、皮肌炎、特发性血血小板减少性紫癜、免疫缺陷病，无丙种球蛋白血症、异常丙种球蛋白血症和骨髓移植等。

　　3、恶性肿瘤：如白血病、淋巴瘤、霍奇金病等。

　　4、多种药物：可通过半抗原药物依赖性非特异性抗体(如青霉素类、头孢霉素类等)或通过免疫复合物(如奎宁奎尼丁等)或诱导真性自身抗体(如甲基多巴、左旋多巴等)而破坏红细胞，发生溶血性贫血。

　　主要有3种类型： A)青霉素型：亦称药物吸附型。青霉素、先锋霉素、四环素等药物吸附于红细胞表面形成新的抗原，免疫系统制造抗体，通常是IgG与之结合而发生溶血。 B)甲基多巴型(methyldopa type)：α-甲基多巴引起的AIHA属自身免疫性，60%见于HIA_B7。 C)免疫复合物型：这是由于IgM与药物反应，激活了补体系统，C3b沉积于红细胞表面，进而导致巨噬细胞对带有C3b的红细胞发生攻击和吞噬。少数IgG抗体也可为冷凝型，类似于IgM，见于阵发性寒冷性血红蛋白尿。这种抗体与红细胞膜上的血型P抗原结合，通过激活补体而发生溶血性贫血。

　　抗体性质是温抗体型的，在37℃时作用最强，又分为温性不完全抗体和温性溶血素。温性不完全抗体是一种不完全抗体，为IgG型;温性溶血素为IgM型。冷抗体型于4℃时作用最强，是一种完全抗体，它又可分为冷凝集素和冷溶血素。前者是IgM型，能引起冷凝集素综合征;后者是IgG型，能引起阵发性寒冷性血红蛋白尿。两类又各有混合型。

　　本病可根据病因、抗体的种类、起病急缓和临床经过分类。

　　1、根据病因分类：分为特发性AIHA与继发性AIHA两类，小儿患者以特发性者居多，约占70%。

　　2、根据抗体性质分类：分为温抗体型和冷抗体型两类。温抗体型在37℃时作用最强，又分为温性不完全抗体和温性溶血素。温性不完全抗体是一种不完全抗体，为IgG型;温性溶血素为IgM型。冷抗体型于4℃时作用最强，是一种完全抗体，它又可分为冷凝集素和冷溶血素。前者是IgM型，能引起冷凝集素综合征;后者是IgG型，能引起阵发性寒冷性血红蛋白尿。两类又各有混合型。

　　(1).温抗体型：根据起病急缓和临床经过分类 分为急性型、亚急性型和慢性型三种类型小儿患者以急性型多见，与成人患者多为慢性型不同。临床表现随病因和抗体类型的不同而有所不同。

　　(2).冷抗体型：可根据临床表现和抗人球蛋白试验诊断，判断下列两种类型，可根据第一类冷凝集素试验阳性，第二类冷热溶血试验阳性，均具有确诊意义。

　　不同的类型，有不同的典型症状，可偏重不同的检查项目。

　　1.温抗体型

　　(1)外周血象：大多数病例血红蛋白<60g/L，球形和嗜多色性红细胞多见。由于IgG抗体可以与幼红细胞和网织红细胞结合，使骨髓中的幼红细胞和网织红细胞减少，急性型的网织红细胞常>10%，慢性型者有时减少，亚急性型者多轻度增加，再障危象时网织红细胞可极度减少。白细胞总数通常升高，可出现类白血病反应。如无Even综合征时，血小板通常正常。急性型患者常有较重贫血，慢性型和亚急性型患者的贫血大多较轻。

　　(2)胆红素和珠蛋白测定：血清间接胆红素增加，尿胆原增加，结合珠蛋白降低或消失。

　　(3)抗人球蛋白试验(Coombs′ test)：分两种类型：直接试验(direct antiglobulin test，DAT)测定吸附于红细胞表面的不完全抗体;间接试验(indirect antiglobulin test，IAT)测定血清中游离的不完全抗体。本病这两种试验大多呈阳性，但极少数患者(2%～4%)试验结果始终阴性。这种情况的发生主要与抗人球蛋白试验的敏感性不强有关。当每个红细胞表面附着的IgG分子为40～200个时，已可引起溶血，但由于IgG分子数量不足，直接试验可呈阴性反应。只有当每个红细胞表面的IgG分子达到200～500个以上时才能测出阳性结果。为了提高本试验的灵敏度，目前已有人应用放射免疫或补体结合抗体消耗试验等测定红细胞表面每一个IgG分子，以证实本病的诊断。此外，本试验阴性也与所用抗人球蛋白试剂的局限性有关，这是因为有0.5%～2.5%的患者仅有IgA自身抗体而无IgG和IgM抗体，对于这些极少数病例，可用其抗人球蛋白IgA特异血清直接检测。此试验结果阳性是诊断本病的重要依据。

　　(4)红细胞渗透脆性试验：发病病情进展时脆性增高，症状缓解时可正常。

　　(5)酶处理红细胞凝集试验：将经胰蛋白酶、木瓜蛋白酶或菠萝蛋白酶处理的Rh基因型的O型红细胞分别与病人血清孵育，发生凝集反应者说明病人血清中存在抗红细胞游离抗体。温性自身溶血素(IgM)可使酶处理红细胞直接溶解。

　　(6)骨髓象：骨髓红系统明显增生。

　　2.冷抗体型-冷凝集病

　　(1)血象：血涂片红细胞形态可正常，轻至中度贫血。

　　(2)冷凝集素试验：在寒冷和补体参与下，冷凝集素(本病患者的血液中多数为IgM，仅极个别为IgA或IgG)，与自身红细胞发生凝集。本试验阳性是诊断本病的重要依据。在4℃本试验滴度增高，效价可高达1∶1000以上，少数患者在2～5℃时其效价为1∶(16～256)。温度接近体温时凝集现象则消失。

　　(3)直接抗人球蛋白试验：阳性。

　　3.冷抗体型-阵发性冷性血红蛋白尿症

　　(1)血象：具有典型血管内溶血的血液学检查结果。

　　(2)尿液检查：反复发作者出现含铁血黄素尿。

　　(3)冷热溶血试验阳性：本试验阳性是诊断本病的重要依据。本病患者的血清中含有自身冷溶血素(属非凝集素性IgG)，是抗红细胞的自身冷抗体。当患者全身或局部处于16℃以下时，冷抗体与自身的红细胞相结合。加入与病人红细胞血型相配的血清或豚鼠血清(提供补体)，当温度升至37℃时，即发生溶血。

　　(4)直接抗人球蛋白试验：血红蛋白尿发作时，常呈现阳性，溶血发作间期为阴性。

　　4. 常规做X线胸片、B超和心电图等检查，其他根据临床需要选择。

　　1、一般治疗 积极控制原发病，防治感染，以免引起溶血危象。危重病例需注意水电解质平衡及心肾功能，溶血危象者宜采取碱化尿液的措施，应用低分子右旋糖酐以防DIC发生等。

　　2、药物治疗：

　　( 1)肾上腺糖皮质激素：对温抗体性溶血，肾上腺皮质激素为首选。能抑制巨噬细胞吞噬包被有自身抗体的红细胞，干扰巨噬细胞膜的Fc受体的表达和功能;减少红细胞膜与抗体结合;减少自身抗体的生成(多在治疗数周后)。急性严重的溶血应用甲泼尼龙(甲基泼尼松龙)按40mg/(m2·d)，静脉滴注，于1～2天后病情稳定后改为泼尼松口服;口服药应在静滴停用前开始。对于病情较轻的，开始即可口服泼尼松40～60mg/(m2·d)，分3～4次。4～7天后可改为一次性口服，以减轻副作用。若血红蛋白稳定在100g/L以上，网织红细胞下降，即可将泼尼松用量减半，此后再缓慢减量。若持续稳定则可于病程2个月后停药。若减量或停药后又出现溶血，可加量至控制溶血的剂量。为了减轻肾上腺皮质激素的副作用，凡需长期服用的，尽可能隔天顿服。小儿时期应用肾上腺皮质激素治疗的有效率为32%～77%。

　　(2)免疫抑制药：因其副作用多，不宜首选。适用于激素治疗无效或激素维持量过高者;脾切除无效或脾切除后复发者。常用的有硫唑嘌呤(6-TG)、巯嘌呤(6-MP)和环磷酰胺(CTX)等，多与激素联用，待血象恢复正常，可先将激素减量，再将免疫抑制药减量。其中以硫唑嘌呤较为常用，剂量为2～2.5mg/(kg·d)，环磷酰胺(CTX)剂量为1.5～2mg/(kg·d)。如疗效满意，疗程不短于3个月;如试用4周而疗效不满意，应增加剂量或换用其他药物(如环孢素)。在治疗中应注意观察血象和防治感染。

　　(3)达那唑(danazol) ：有免疫调节作用，还能抑制补体与红细胞的结合。可与激素合用，待贫血纠正后，可将激素逐渐减停，以达那唑维持。也有激素无效，用达那唑达到缓解的报道。

　　(4)大剂量人血丙种球蛋白滴注、抗淋巴(或胸腺)细胞球蛋白滴注、长春碱类等，但仍需进一步观察研究。

　　3、输血与血浆置换：因对温抗体型者输血后可因输入补体而引起溶血反应，而且血型鉴定与交叉配血在本病患者往往有困难，输血应慎重。因红细胞表面的抗原位点被自身抗体阻断所致。为纠正严重贫血而需要输血时，宜输入红细胞。每次输入的浓缩红细胞量以100ml为宜，为减少补体作用，可用经生理盐水洗涤后的同型红细胞。输血速度宜缓慢，并密切观察病情，检查患者血清若发现游离血红蛋白增多，应立即停止输血。在正常人，血浆置换1～1.5个血浆容积，可有效降低血清IgG水平约50%。但由于抗体持续产生和大量IgG分布在血管外，从而限制了血浆置换的疗效。

　　4、脾切除 ：

　　适应以下人群：对激素治疗有禁忌证者;经大剂量激素治疗无效者;需长期用较大剂量激素才能维持血红蛋白于正常水平者;激素与免疫抑制药联用仍不能控制溶血者;经常反复发作者。温抗体型患者脾切除后约有50%的原发性者、30%的继发性者可获缓解。冷抗体型患者脾切除治疗仅少数病例有效。

　　5、其他：胸腺切除术等治疗方法，但有待于进一步临床观察。

　　原发性急性型患者多呈自限性，即使无特殊治疗亦可自愈。 温抗体型中的急性型预后一般较好，对激素治疗反应敏感，病程约1个月，大多能完全恢复，但合并血小板减少者，可因出血而致死亡。慢性型患者常继发于其他疾病，其预后与原发病的性质有关。病死率可达11%～35%。冷抗体型中的冷凝集素综合征急性型的病程呈一过性，预后良好。慢性型者在冬天时病情可恶化，夏天时缓解，病情长期持续反复。阵发性寒冷性血红蛋白尿继发急性型患者的预后与原发病的治愈与否有关。一般在原发病治愈后此病即可痊愈。