同型胱氨酸尿症

　　(一)发病原因

　　同型胱氨酸尿症为常染色体隐性遗传性代谢性疾病，突变基因可能位于2号染色体短臂。系由含硫氨基酸(蛋氨酸、胱氨酸)降解代谢障碍而致病。本病至少有三种不同的生化缺陷。

　　(二)发病机制

　　蛋氨酸(又名甲硫氨酸)是构成人体的必需氨基酸之一，把分子中的硫转移给L-同型半胱氨酸，再进一步转化为胱氨酸其主要转化途径。(Lalonge等，1994)在该病患者中的SLC3A1基因中检测到一个半胱氨酸，467位至苏氨酸的突变，此突变基因能诱导氨基酸几乎完全丧失转运活性。

　　现已发现在这种转化过程中，有多种酶的缺陷能引起某些氨基酸沉积于细胞内，同时伴有血清中其他氨基酸浓度升高。同样，这种酶缺陷也可影响到同型半胱氨酸再甲基化转化为蛋氨酸。形成S-腺苷酰蛋氨酸是蛋氨酸转化到同型半胱氨酸的第一步。该反应受甲硫氨酸腺苷酰转移酶催化。正常时，ATP分子的腺苷酰被转移到蛋氨酸上，形成腺苷基蛋氨酸，这样以后就能参与几种转甲基反应。在正常人细胞内，S-腺苷基蛋氨酸转甲基形成S-腺苷基同型半胱氨酸，后者可很快水解，并可与丝氨酸合成胱硫醚，其间经过一步转硫反应也可再甲基化而形成蛋氨酸或氧化为同型胱氨酸。开始两步的蛋氨酸代谢反应受阻滞，可导致同型半胱氨酸沉积于组织中，同时其在尿和血清中的浓度也升高，蛋氨酸约占饮食蛋白中氨基酸的2.5%，在体内一部分合成组织蛋白，主要部分转化为胱氨酸、同型胱氨酸及其他衍生物(图1)。

　　目前至少已发现了5种类型的酶活性缺乏，其中以胱硫醚合成酶活性缺乏是最常见的类型：

　　1.胱硫醚合成酶缺乏型 简称合成酶型。此型最多见。蛋氨酸经中间代谢产物S-腺苷基蛋氨酸和S-腺苷基同型半胱氨酸转化为同型半胱氨酸，后者可被氧化成同型胱氨酸或丝氨酸并结合成胱硫醚。由于从同型半胱氨酸转化为胱硫醚的代谢途径发生阻滞，因而血和尿中同型胱氨酸和蛋氨酸浓度都增多。导致患儿体内蛋氨酸及其代谢物(同型胱氨酸、同型半胱氨酸)蓄积在体内，不能转化为胱硫醚(cystathionine，脑中正常存在的氨基酸之一)。形成胱硫醚的反应受胱硫醚合成酶催化，该酶需维生素B6作为辅酶。因此，部分病例使用大剂量维生素B6治疗有效。

　　2.甲基四氢叶酸-同型半胱氨酸甲基转移酶缺乏型 简称甲基转移酶型。此酶是通过四氢叶酸(THF)的甲基转移作用，使同型半胱氨酸转化为甲硫氨酸的重要活性酶。其活性需要有维生素B12(氰钴胺)的辅酶作用参与。此酶缺乏时病人血中的甲硫氨酸含量常偏低。尿中排出大量的同型胱氨酸和甲基丙二酸等。此型病人的甲基转移酶酶蛋白本身的活性并未降低，而有辅酶(维生素B12)缺陷。正常时，同型胱氨酸经过甲基化作用可形成蛋氨酸，这种转化是在甲基转移酶催化下进行的，所需辅酶是维生素B12的活化型，即甲基维生素B12。本型是由于体内维生素B12代谢异常，不能将体内吸收的维生素B12在细胞内转化为活性型的有辅酶功能的维生素B12所致。

　　3.N5，10-甲烯四氢叶酸还原酶缺乏型简称还原酶型。此酶的功能是催化 N5，10-甲烯四氢叶酸还原为N5-甲基四氢叶酸。后者可为同型胱氨酸经甲基化而转变为蛋氨酸的反应中提供甲基。该酶缺乏时，不能形成足够的N5-甲基四氢叶酸，所以可引起同型胱氨酸甲基化不足导致同型胱氨酸和同型半胱氨酸沉积于体内，而蛋氨酸的浓度明显低下，同时出现同型胱氨酸尿症。

　　4.氰钴胺还原酶缺乏型 此酶是维生素B12的主要代谢酶，影响多种辅酶的活性。

　　5.混合型 上述第2与第4型的混合型。

　　正常时，胱硫醚合成酶存在于肝和脑组织内。此酶缺乏时，酶活性只有正常的1%～2%。由于同型胱氨酸不能形成胱硫醚，所以血中的同型胱氨酸和蛋氨酸都增多，尿中也可排出大量的同型胱氨酸和一定量的蛋氨酸。

　　甲基转移酶缺乏引起的同型胱氨酸尿症，血浆中甲基B12减少，血和尿中同型胱氨酸和甲基丙二酸都增多，血中蛋氨酸不增高，甚至减少，这也是与胱硫醚合成酶缺乏型的主要不同之处。血和尿中胱硫醚增多，血中叶酸也增多。

　　1.胱硫醚合成酶缺乏型：患儿在出生时正常，多于生后5～9个月发病。

　　发育异常：患儿发育延迟，身材矮小，直到1岁才能独立坐着，到2岁才能勉强走路，呈鸭步态。

　　智力障碍：程度因人而异，智力低下和反应迟钝且有缓慢发展的倾向。反应迟钝，有语言障碍。

　　神经系统：除癫痫发作外，尚可出现肌阵挛发作、痉挛、深反射亢进等症状。

　　循环系统：发生静脉闭塞和脑血管栓塞，在临床上最为常见。而发生周围动脉闭塞、肺动脉栓塞和心肌梗死者则较少见。肾动脉栓塞可引起高血压，冠状动脉栓塞可发生心肌梗死，也可发生凝血酶原减少和肌病等。

　　皮肤：皮肤血管病变常引起皮肤网状青斑，此外皮肤变薄，面颊部常显著潮红，头发常稀少、本病临床表现具有一定的变异性。

　　感受器：晶体脱位多在10岁左右发生。在青春期，约90%的病例可出现这种眼部特征性改变。晶体常向下脱位。晶体脱位的方位、发生时间和损害类型，均不同于马方综合征。还可发生虹膜肥厚和近视，而发生青光眼、白内障和视神经病变者则较少见。

　　运动系统：几乎所有病人在青少年期都可出现骨质疏松，其他骨骼异常可有脊柱侧弯、胸廓畸形、高腭弓、膝外翻伴有膝关节粗大和高足弓等。长管骨常细长，许多病例还可出现蜘蛛指，容易发生骨折。无马方综合征所特有的关节和韧带松弛。

　　该型患儿可出现以上所有特征及严重智能发育障碍并早期死于血管病变。但也可仅有晶体脱位和轻度骨骼改变而无其他异常者。

　　2.甲基转移酶缺乏型：临床表现轻重不等，可有智力发育延迟、四肢细长、蜘蛛样指(趾)、身材细长、体格发育落后、反复感染以及不同程度的神经症状如惊厥等。部分病例可有巨幼红细胞性贫血和肝、脾肿大。晶体脱位、骨骼异常和血管闭塞则较少见。本型虽有甲基丙二酸尿，但没有严重的酮症酸中毒症状。

　　3.还原酶缺乏型：在临床上与以上两型表现不同，其主要表现是神经系统症状如惊厥、智力低下、紧张症、周围神经病变、肌病、精神分裂症样表现、肌张力增高、腱反射亢进、共济失调，没有血管、骨骼和晶体症状。在不同的家族中酶的缺乏程度和临床表现有较大差别，以神经系统症状为主。酶活性的完全缺乏可引起新生儿窒息、惊厥、小头畸形和痉挛。此型中还有一些病人以巨幼红细胞性贫血、同型胱氨酸尿症和甲基丙二酸尿症为特征，临床上表现为小儿期有严重的巨幼红细胞性贫血，烦躁不安，消瘦，反复感染，厌食，恶心，呕吐和腹泻，无神经、骨骼、血管和眼部异常。

　　1.尿同型胱氨酸测定：可用筛查法，即硝普钠试验：尿液1ml加入5%氰化钠水溶液，放置5分钟，加入5%硝普钠水溶液一滴，出现红色或紫红色为阳性，表示尿中有过量的含硫氨基酸。

　　2.确诊：血液氨基酸分析，本病血中同型胱氨酸、半胱氨酸含量增高，蛋氨酸水平则根据生化缺陷类型二变化。

　　3.酶活性测定：测定肝活检标本或培养的成纤维细胞酶活性可以明确分型，也可用此法检出杂合子。

　　4.产前诊断：可测测羊水或绒毛膜细胞的酶活性。

　　5.X线检查：可见骨质疏松，椎体背侧呈双凹形，以及脊柱侧弯等。眼部症状多有晶体脱位，多发生于3～10岁间，常伴青光眼，视网膜剥离。

　　6. 血管造影：血管钙化在血管造影中血管内膜呈条纹波浪状外观，体循环和肺血管阻塞(血栓形成和栓塞)。

　　7. 肌电图：在伴发下肢肌无力的病人中，肌电图检查可测出低幅多相电位的肌源性损害表现。

　　同型胱氨酸尿症治疗

　　1.无论何种类型的同型胱氨酸尿症，原则上都应严格限制膳食中蛋氨酸的摄入量。据报告，从新生儿期即开始限制蛋白质的患儿，有时智能可能达到与正常儿相近的水平。

　　2. 合成酶缺乏型的治疗原则是限制蛋氨酸的摄入和应用大量维生素。早期应用低蛋氨酸饮食可以预防症状的发生。要补充胱氨酸，长期低蛋白饮食，应少食动物蛋白，可用黄豆、扁豆等植物食品。大剂量维生素B6使用后，可使约半数病例于数天内即出现生化代谢改进，以后长期应用可维持尿中不出现同型胱氨酸，使血中蛋氨酸含量也变为正常。对于维生素B6治疗无效的病例，有时加用大量叶酸可有效，因患本病者叶酸也减少。

　　3.对甲基转移酶缺乏型和还原酶缺乏型，可适当摄入蛋氨酸。

　　大剂量维生素的应用不仅适用于甲基转移酶型和还原酶型，也适用于胱硫醚合成酶缺乏型。

　　此外，对限制蛋氨酸摄入的病例，由于动物蛋白摄入量不足，维生素Bl2也有缺乏，所以应予补充。对于甲基转移酶缺乏型和还原酶缺乏型的病例，更应给予大剂量的维生素B12或叶酸补充，以改善同型胱氨酸的甲基化。还应补充甜菜碱和其他前质胆碱，以促进其甲基化作用。

　　在确诊同型胱氨酸尿症之后，临床上常不易区分其酶缺乏类型，可首先给予大剂量维生素B6每天100～500mg，连用数周，对有效病例可以逐渐减量，有些病例的最低有效剂量为每天25mg，可按此量维持应用。对于单用维生素B6治疗无效的病例，可再加用叶酸每天10～20mg，维生素B12每天0.5～1mg，有效者可长期联合应用大剂量维生素，并逐步调整剂量。对于大剂量维生素完全无效的病例，可试用低蛋氨酸饮食，补充胱氨酸，并加用甜菜碱。

　　4.对症治疗

　　眼科手术治疗并非禁忌，但需要谨慎，尤其全身麻醉极易诱发血栓形成,造成猝死。如果能补充水分,并在手术前后补充维生素B6 ,则95 %以上的病例在手术过程中不发生血栓栓塞现象。

　　同型胱氨酸尿症预后

　　合成酶缺乏型患者预后较差，若不经治疗，多于20～30岁死于血管并发症。少数甲基转移酶缺乏型患者早期死于反复感染。还原酶缺乏型患者可存活到成人。