小儿肺隐球菌病

　　1、发病原因

　　新型隐球菌属酵母菌，在脑脊液、痰液和表早组织中呈圆形或板圆形，直径约5—20μm，四周包括肥厚的胶质样夹膜。该菌以芽生方式繁殖，不生成假菌丝，芽生孢子成熟后脱落成独立个体。新型隐菌广泛分布于自然界，存在土壤、干鸽粪、水果、蔬菜、正常人皮肤和粪便中。在干燥鸽粪中可以生存达数年之久，是人的主要传染源。一般认为该菌可经呼吸道或皮肤黏膜破损处侵入人体，血行播散至脑、骨骼和皮肤。有80%病例中枢神经系统受损，可能隐球菌从鼻腔沿嗅神经及淋巴管传至脑膜所致。正常人血清中存在可溶性抗隐球菌因子，而脑脊液中缺乏，故利于隐球菌生长繁殖。

　　免疫功能低下为隐球菌发病的重要诱因。本菌通常经呼吸道进入人体。肺是感染的首发部位。正常人吸入隐球菌后，引起肺内感染，病变多仅局限于肺部，很少出现症状，常有自愈倾向。若因过度劳累或有免疫缺损的慢性病患者(如晚期恶性肿瘤、白血病、长期接受大剂量激素、广谱抗生素及抗癌药等治疗)，吸入真菌后在肺内形成病灶，可经血行播散至全身，且多侵入中枢神经系统。

　　本病常继发于白血病、淋巴瘤、组织细胞增生症X、胰岛素依赖型糖尿病、免疫缺陷病和接受糖皮质激素或免疫抑制剂治疗的患者，部分原发患者可无明显诱因，近年，随艾滋病发病率的迅速增高，本病的发生率也相应增高。

　　2、发病机制

　　环境中的直径小于10μm，像烟雾大小的隐球菌经呼吸道吸入人体，一旦其沉积在呼吸道中，在较高的二氧化碳浓度的影响下，形成明显的多糖荚膜保护层以拮抗宿主的防御机制。在肺组织内形成最初的感染灶，可引起肺门淋巴结肿大，也可以在胸膜下形成小结节，酷似结核分枝杆菌感染。多数健康人感染可以自愈或病变局限于肺部。在免疫功能受损的病人，隐球菌能够进展活动，引起肺炎并经血行播散至全身。由于新型隐球菌对脑膜和脑实质有亲和性，所以中枢神经系统是最常见的受累部位，其他少见的受侵部位有皮肤、骨骼、前列腺、肝、心、眼等。

　　特征为轻微的炎症反应。早期组织内有大量隐球菌成胶样团块，中性粒细胞减少、不化脓，仅有少数淋巴细胞和组织细胞浸润。晚期病变为肉芽肿，肺部病变偶有干酪样坏死和空洞形成。隐球菌可在脑部冠状切面的灰质部分产生病变，常可引起脑膜脑炎。

　　肺部隐球菌感染的初期，多数病人可无症状。少数病人出现低热、轻咳，咳黏液痰，偶有胸膜炎症状。在艾滋病人中隐球菌感染经常是广泛播散的。在免疫功能重度受损的病人中可以发生急性呼吸窘迫综合征(ARDS)。X线表现为多形性，轻者仅表现为双肺下部纹理增加或孤立的结节状阴影，偶有空洞形成。急性间质性炎症可表现为弥漫性浸润或粟粒样病灶。需与肺结核、原发或转移性肺癌鉴别。John.R.Perfect的经验是隐球菌感染时，X线表现可以是在任何一个肺叶，任何类型的浸润、结节或渗出都可以发生。近年来在同时有艾滋病毒(HIV)感染的病人中更常见的表现有酷似卡氏肺囊虫感染的间质浸润。由于肺部隐球菌感染可以与肺部其他疾病过程重复出现，所以X线更无典型特征。

　　1、隐球菌脑膜炎

　　是真菌性脑膜炎中最常见的类型。起病缓慢，不同程度发热、阵发性头痛并逐渐加重、恶心、呕吐、晕眩。数周或数月后可出现颅内压增高症状及颅神经受累的表现，常伴有眼底渗出和视网膜渗出性改变。有时出现精神症状：抑郁、淡漠、易激动。晚期可出现偏瘫、共济失调、抽搐、昏迷等。临床表现颇似结核性膜，但有间歇性自然缓解，如隐球菌肉芽肿局限于耨某一部位，临床表现与脑脓肿或脑肿瘤相似。

　　2、肺隐球菌病

　　常与中枢神经系统感染共存，亦可单独发生。起病缓慢，常无明显症状而被忽略。如出现症状、则与肺结核不易区分，如低热、乏力、轻咳、盗汗、体重减轻等，多趋自愈。少数患儿呈急性肺炎的表现，如病灶延及胸膜，可有胸同和胸膜渗出。X线片可显示单侧或双侧块状病变，亦能合乎为广泛性浸润、支气管周围浸润或粟粒状病变，但不侵犯肺门和纵隔淋巴结，肺部感染一般预后良好。3、皮肤黏膜隐球菌病皮肤黏膜隐球菌病很少单独发生，常为全身性隐球菌病的局部表现。可能由脑膜、肺部或其他病灶播散所致。皮肤隐球菌病主要表现为痤疮样皮疹、丘疹、硬结、肉芽肿等。中央可见坏，形成溃疡、瘘管等，粘膜损害见于口腔、鼻咽部、表现为结节，溃疡和肉芽肿样，表现覆盖粘性渗出性薄膜。

　　一、实验室检查：

　　1、痰、胸液和脑脊液作墨汁涂片或培养;补体结合反应。

　　2、 墨汁染色检查脑脊液或其它病灶分泌物的涂片，可见圆形或椭圆形带荚膜的厚壁酵母细胞。

　　3、乳胶凝集试验或ELISA法检测脑脊液中隐球菌抗原。

　　4、真菌培养有新生隐球菌生长。

　　5、脑脊液检查压力增高，外观可混浊。白细胞数增多，糖及氯化物在病程中后期明显下降;蛋白增高。

　　二、血白细胞计数和中性粒细胞轻度和中度增高，中晚期病例可有贫血。血沉增快。

　　三、X线表现可以是在任何一个肺叶，任何类型的浸润、结节或渗出都可以发生。以双侧中下肺部为多见，亦可为单侧或局限于一肺叶。可呈孤立的大球形灶或数个结节状病灶，周围无明显反应，类似肿瘤;或为弥漫性粟粒状阴影;或呈片状浸润阴影。约10%患者有空洞形成。近年来在同时有HIV感染的病人中更常见的表现有酷似卡氏肺囊虫感染的间质浸润。由于肺部隐球菌感染可以与肺部其他疾病过程重复出现，所以X线更无典型特征。

　　四、病原体检查

　　1、墨汁染色法：是迅速、简便、可靠的方法，根据受损部位不同取所需检查的新鲜标本，如脑脊液、痰液、病灶组织或渗液等，置于玻片上，加墨汁1滴，覆以盖玻片，在显微镜暗视野下找隐球菌，可见圆形菌体，外轴有一圈透明的肥厚荚膜，内有反光孢子，但无菌丝。反复多次查找阳性率高，脑脊液应离心后取沉淀涂片。

　　2、真菌培养：取标本少许置于沙氏培养基中，在室温或37℃培养3—4天可见菌落长出。

　　五、血清学检查

　　由于病人血清中可测到的抗体不多，因此检测抗体阳性率不高，特异性不强，仅作辅导诊断。通常检测新型隐球菌荚膜多糖体抗原，以乳胶凝集试验灵感而特异，且有估计预后和疗效的作用。

　　本病常在免疫功能降低时发病，故应消除各种诱发因素。早期局限性肺部肉芽肿或空间，可采用抗真菌药物治疗，必要时可手术切除。

　　对于单纯有呼吸道隐球菌寄生的慢阻肺病人，当没有肺部受侵犯的证据时应定期随访。对胸片有肺实质受侵犯，呼吸道分泌物培养中分离出新型隐球菌的病人应给予积极的治疗，防止发生血源性播散。对于免疫功能低下的病人因病变极易由肺播散到中枢神经系统所以既使其脑脊液检查还是阴性结果，亦应极早开始系统治疗。

　　一、一般治疗

　　1、积极治疗原发并，去除病因。

　　2、严格掌握抗生素、糖皮质激素和免疫抑制剂的用药指征，尽可能少用或不用这些药物。

　　3、加强护理和支持疗法，补充维生素和微量元素。

　　二、抗真菌治疗

　　1、制霉菌素

　　(1)局部用药：可制成油剂、霜剂、粉剂、溶液等，浓度为含制霉菌素10万U/g或/ml基质，依患者具体情况援用一种剂量一型局部涂擦，每日2—4次。

　　(2)口服：肠道念珠菌病可给予制霉菌素口服，新生儿每日20—40万U，2岁以下每日40—80万U，2岁以上每日100—200万U，分3—4次饭前服用，疗程7—10日。口服不易吸收，全部由粪便排出。不良反应有恶心、呕吐、轻泻。

　　(3)雾化吸入：适用于呼吸系统念珠菌病，制霉菌素5万U溶于2ml0.9%氯化钠溶液中雾化吸入。

　　2、二性霉素B为多烯类抗生素，与真菌胞膜上的固醇类结合，改变膜的通透性，使菌体破坏，起杀菌作用。是目前治疗隐球菌病、组织胞浆菌病和全身念珠菌病的首选药物，对曲霉素菌病效果较差。

　　(1)静脉滴注：开始义用小量，每日0.1mg/kg，如无不良反应，渐增至每日1—1.5mg/kg，疗程1—3个月。静注时用5%葡萄糖液稀释，浓度不超过0.05—0.1mg/ml，缓慢静脉滴注，每剂不少于6小时滴完。浓度过高易引起静脉炎，滴速过快可发生抽搐，心律时常、血压骤降，甚至心跳停搏。

　　(2)椎管内注射或脑室内注射：限于治疗隐球菌性膜的病情严重或静脉滴注失败的病例。儿童鞘内注射，首次0.1mg用蒸馏水(不用0.9%氯化钠溶液)稀释，浓度不超过0.25mg/ml(偏稀为宜)或将药物与腰穿时引流出的脑脊液3—5md混合后一并缓慢注入。以0.5mg为止不低超过0.7mg。疗程一般约30次，如有副作用可减量或暂停用药，脑脊液内药物过多可引起蛛网膜炎而脑脊液细胞增多，暂时性神经根炎、感觉消失、尿潴留、甚至瘫痪、抽搐，如及早停吆五，大多能缓解。

　　(3)二性霉素的副作用：恶心、呕吐、腹痛、发热、寒战、头痛、头晕、贫血、血小板减少，血栓性静脉炎等，对炎、肾、造血系统有一定毒性。为减轻副作用，可于治疗前半小时及治疗后3小时给阿司匹林，严重者可用静脉滴注氢化可地松或地塞米松。用药期间，应每隔3—7天检查血、尿常规及肝、肾功能，血清肌酐>2.5mg/dl时用药应减量，尿素氮>40mg/d应停药，停药2—5周恢复正常，再从小剂量开始给药，注射部位易发生血栓性静脉炎，最初输液部位宜先从四肢远端小静脉开始。

　　3、5—氟胞嘧啶是一种口服系统性抗真菌化学药物，对隐球菌和白色念珠菌有粮食抑制作用。可与二性霉素B合用，治疗全身性隐球菌病，剂量为每日50—150mg/kg，分4次口服，疗程4—6周。婴儿剂量酌减。口服吸收良好，血清浓度高，脑脊液浓度可达血清的64—88%，容易产生耐药性，副作用有恶心、呕吐、皮疹、中性粒细胞核血小板减少，肝肾损害，与二性霉素B合用时可减少耐药性，药量可稍减，毒性反应可减轻，可缩短疗程。

　　4、克霉唑为广谱抗真菌药，1—5%软膏皮肤外用，口服易吸收，剂量每日20—60mg/kg，分3次口服。全身性深部真菌感染可与二性霉菌B联合使用。副作用有胃肠症状、兴奋失眠、荨麻疹、白细胞减少、ALT升高等。

　　5、酮康唑合成的口服咪唑类抗真菌药，系咪唑类衍生物。通过抑制麦角甾醇的合成，改变真菌细胞的通透性，导致真菌死亡。抗菌谱广，口服体内吸收良好，毒性反应低，对念珠菌病、曲霉菌病、组织胞浆菌病等疗效均显著。开始剂量：体重30公斤以下者每日口服100mg，30公斤以上每日口服200—400mg，1—4岁者每日口服50mg，5—12岁，每日口服100mg，如小儿每日达400mg高剂量时，可有恶心、呕吐、一过性的低胆固醇血症状和肝功能异常。

　　6、氟康唑(Fluconazol)双三唑类抗真菌药，作用机理和抗菌谱与酮康唑相似，体内抗真菌活性比酮康唑强，生物利用度高，口服吸收好，对念珠菌、隐球菌等有抑制作用，可在脑脊液中达到有效治疗浓度>3岁每日3—6mg/kg，一次口服或静滴，副作用有胃肠反应，皮疹、偶致肝功能异常。

　　1、长期大量抗生素的应用，可引起机体菌群失调;肾上腺皮质激素滥用，可抑制机体的免疫反应。这些都为隐球菌的感染和扩散创造了条件。因此，应严格上述药物的使用指标，杜绝滥用。对于长期应用抗生素或肾上腺皮质激素的病例，若病情未见好转或恶化者，应考虑有隐球菌感染的可能，及时病原学检查。

　　2、隐球菌病多继发于其他疾病，原发性较少见。对恶性肿瘤、慢性消耗性疾病、结缔组织疾病和器官移植的病例，一旦发生可疑隐球菌感染，应立即查清病原，及时予以治疗，而且用药时间应适当延长。

　　3、注意卫生保健，忌食腐烂变质的梨、桃等瓜果，防止鸽粪、鼠粪污染环境。

　　4、应增强机体免疫力外，避免创口感染土壤及鸟粪等。