妊娠期肝内胆汁淤积症

　　ICP是一种表现比较特殊的疾病，近20年来很多学者致力于ICP的发病机制研究，目前其确切的发病原因尚未十分明确，但从大量的流行病学材料以及临床观察及实验室研究，可以认为本病的发病原因与雌激素升高、发生率的地区差异以及遗传因素有密切关系。最近，尚有学者提出ICP可能与抗心磷脂抗体亦有关系。

　　在临床上根据流行病学的观点有很多表现提示雌激素水平过高可能是诱发icp的原因，现列举如下：icP多发生干妊娠的晚期，正值雌激素分泌的高峰期;ICP在双胎中发生率较单胎中明显增高，约5～6倍;应用含雌激素及孕激素的避孕药物妇女中发生胆汁淤积的表现与ICP的症状十分相似;应用避孕药的妇女妊娠时发生ICP再次妊娠时复发率较一般的更高。

　　ICP在妊娠中、晚期出现瘙痒，或瘙痒与黄疽同时共存，分娩后迅速消失。

　　1、瘙痒

　　瘙痒常是最主要的主诉，往往是首先出现的症状，常起于28～32周，少数在孕25周前发病。通常瘙痒开始于手掌、脚掌及肢体远端，之后向近端扩展，严重病例可累及面部、颈部及耳，但一般极少引起黏膜表面的瘙痒。这种瘙痒一般用搔抓不能缓解，临床上处理较为困难，瘙痒可为持续性也可为间断性，可为全身性也可为局限性。程度可轻可重，轻者不影响日常工作，中、重度瘙痒可影响患者睡眠，多数病人瘙痒在夜间加重，部分病人因为严重瘙痒影响睡眠而表现为极度疲劳或出现易怒。ICP患者瘙痒原因不明，有人认为是由于患者血中某种致痒物质沉积于外周皮肤神经末梢处，对之产生刺激所引起。有人通过研究认为这种致痒物质就是胆酸，因为大剂量胆酸可以诱发人类瘙痒，但目前尚未发现皮肤的瘙痒感受器处有胆酸成分存在。手术切除瘙痒处皮肤组织中也没有发现胆酸存在，因而认为这种瘙痒并不是由于皮肤中存在胆酸对外周感觉神经末稍造成某种刺激所引起。也有人认为这是由于ICP患者体内有内源性阿片样物质积聚所致。总之到目前为止ICP患者有瘙痒的原因还不是很清楚。ICP患者一般没有皮疹，但可因搔抓而出现抓痕。应注意的是正常妊娠没有肝病者大约有60%的孕妇可出现毛细血管扩张及手掌上有红斑。

　　2、黄疸

　　在所有的ICP患者中有17%～75%的病人表现为轻度黄疸，有时黄疸也可能是唯一的主诉，但多数黄疸是出现在瘙痒之后的l～4周。ICP是妊娠期黄疸的第2大原因，仅次于肝炎。黄疸的同时常伴有尿色加深及高胆红素血症，还有少数病人可有厌食、恶心及呕吐，但体检时肝区一般无压痛、肝大小也在正常范围，无急性肝病的证据，80%的病人症状出现于30孕周之后，少数病人症状出现于25孕周之前，瘙痒多在产后数天消退，多数患者瘙痒症状在产后2天内即消失，而黄疸一般消失较慢，但也多在数天内消失，个别患者在分娩后1个月才消失，但实验室检查结果完全恢复正常需在产后4～6周。但也有报道ICP患者产后2年症状仍不消失，不过这种情况非常罕见。

　　3、其他症状

　　发生呕吐、乏力、胃纳不佳等症状者极少。

　　一、对ICP的诊断，具体可按以下标准

　　1、在妊娠期出现以皮肤瘙痒为主的主要症状。

　　2、肝功能异常，主要是血清SGPT或SGOT的轻度升高，达60～100U，超过200U以上者较少。大多数ICP患者SGPT和SGOT均有轻度升高，吴味辛的134例中测定SGPT者111例，异常值81例，均值为121U;戴钟英报告的250例中均作SGPT检查，升高者216例(86.4%)，均值为101.6U，其中超过200U者较少;Riszkowiski报告的43例中单纯ICP 29例，其SGPT及SGOT均值各为141U及69U。根据多数学者意见，SGPT较SGOT更为敏感。

　　3、可伴有轻度黄疸，血清胆红素在18.81～85.50/μmol/L(1.1～5mg/dl)。

　　4、患者一般情况良好，无明显呕吐、食欲不振、虚弱及其他疾病症状。

　　5、一旦分娩，瘙痒迅速消退，肝功能亦迅速恢复正常，黄疸亦自行消退。

　　在以上症状及体征中，瘙痒是最重要的，可以表现轻微，故每次产前检查时均不可遗漏。

　　二、实验室检查

　　1、胆红素在早期文献中，ICP患者检测血清胆红素水平升高者较多。如Haemmerli(1966)报告29例ICP其血清胆红素水平均有升高。但在新近的研究中胆红素水平升高者并无如此之多，如吴味辛报告做总胆红素水平测定10l例，升高者66例，均值为37.45μmol/L(2.19mg/dl)[18.47～218.88μmol/L(1.08～12.8mg/dl)]，1min胆红素测定89例，升高者59例，均值为16.93μmol/L (0.99mg/dl)。戴钟英报告的176例ICP中，血清总胆红素升高者36例(20.5%)，均值为18.90μmol/L(1.69mg/dl)，最高者为85.5μmol/L(5.0mg/dl),1min胆红素升高者28例(15.9%)，均值为11.80μmol/L(0.69mg/dl)。

　　2、胆汁酸胆汁酸是胆汁中胆烷酸的总称，人类的胆汁酸主要有两种：胆酸(CA)及鹅脱氧胆酸(CDCA)。在结肠中细菌可将胆酸转变成脱氧胆酸(DCA)，并可将鹅脱氧胆酸转变成石胆酸，DCA及石胆酸都是次级胆酸。在肝细胞损伤或肝功能减退时，胆酸排泄不畅，因之在周围血清中积累。

　　3、ICP患者的CA及CDCA一般于妊娠30～32周后逐步升高，至妊娠40周时，各增加20倍及10倍，CA均值为9.64μmol/L，CDCA为4.74μmol/L,DCA为1.07μmol/L，CA∶CDCA=2∶1。妊娠单纯瘙痒而无肝功能损害，CA值仅轻度升高，少数患者可高于正常值的上限。

　　4、超声波检查：本病患者胆囊较正常孕妇增大约60%。

　　治疗ICP的目的是缓解因胆盐潴留于皮肤深层而刺激皮肤感觉神经末梢引起的全身瘙痒症状;恢复正常的肝功能;降低血中胆酸的浓度，从而降低因高胆酸血症所致的胎儿宫内窘迫及死胎发生率、改善产科的结局。故所选的药物应该对母、婴均无不良影响。

　　一、药物治疗 本病目前尚无特殊的治疗方法。现临床上多以对症与保肝治疗为主。

　　1、S-腺苷基L-蛋氨酸(S-Adenosyl-LMethionine，SAMe)：商品名思美泰，是近年来国外研究较多，效果良好的新型抗胆汁淤积药物。对急、慢性肝脏疾病，妊娠和药物引起的肝内胆汁淤积症均有疗效。其活性成分为S-腺苷-L-蛋氨酸，是一种普遍存在于所有生物体中的生理性分子结构，在人体内腺苷蛋氨酸由蛋氨酸和腺苷合成，并作为许多生物反应的底物遍布机体。所有组织之中，它作为甲基提供生理性巯基化合物前体，参与体内重要的生化反应。它可通过甲基化对雌激素代谢物起灭活作用，并刺激细胞膜的磷脂合成，通过增加肝浆膜磷脂成分，防止雌激素引起的胆汁淤积，它可通过转巯基反应，促使胆汁酸经硫酸化的途径转化，还可防止或减轻毒物和胆汁酸引起的氧自由基对肝细胞的损伤。其与熊去氧胆酸合用效果最佳，可减轻痉挛、降低胆汁酸、转氨酶、结合胆红素等异常生化指标。一般每天800mg，静脉注射，14～20天为1个疗程。多数患者的症状及肝功能均可以明显好转。该药对孕妇及胎儿的副作用尚未见报道。

　　2、地塞米松：妊娠期间循环的雌激素主要来自胎儿-胎盘单位，胎儿肾上腺提供的硫酸脱氧表雄酮(简称DHEAS)，它是胎盘产生雌激素的前身物质。地塞米松能通过胎盘减少胎儿肾上腺DHEAS的分泌，降低了雌激素的产生，从而减轻了胆汁淤积。此外，它还可以解除小血管痉挛性收缩，降低周围血管阻力，加强心肌收缩力，改善母体循环及灌注的能力，并能促进胎肺成熟。Hirvioja等对10例孕28～37周的ICP患者用地塞米松每天12mg口服，连用7天，后3天逐渐减量而停药。结果所有患者瘙痒症状缓解明显减轻，血雌三醇(E3)、血雌二醇(E2)及总胆酸水平均明显下降。治疗期间未发现对母、婴有毒性反应。故认为地塞米松是治疗ICP的首选药物。

　　3、熊去氧胆酸(简称UDCA)：是一种天然的水溶性胆汁酸，其作用机制尚不明了，可能与下列因素有关：口服可以改变胆酸池的成分，替代肝细胞膜上毒性大的内源性胆酸，抑制肠道对疏水性胆酸的重吸收而改善肝功能，降低胆酸水平，改善胎儿胎盘单位的代谢环境，从而延长胎龄;其具有利胆作用，防止胆汁淤积，降低血清胆红素。熊去氧胆酸(UDCA)每天1g，分3次口服，连用20天，结果瘙痒症状减轻、血胆酸及ALT下降，但是停药后可复发。

　　4、考来烯胺(消胆胺)：为一种强碱性离子交换树脂，口服后不被吸收。它与胆酸结合，形成一种不被吸收的复合体，从粪便中排泄，从而阻断了胆酸的肝肠循环而降低了血清胆酸的浓度，对消痒有一定的疗效，但是不能改善血液的生化指标及胎儿的预后。考来烯胺(消胆胺)影响脂肪、维生素K及其他脂溶性维生素吸收，增加脂肪泻的发生率以及因凝血酶原减少而使凝血酶原时间延长。可用考来烯胺(消胆胺)4g，2～3次/d。同时补充维生素K和其他脂溶性维生素。

　　还有2种正在试用的药物：①epomeidol：是一种萜类化合物，可通过恢复肝细胞质膜的流动性，逆转雌激素诱导的胆汁淤积，可以明显改善瘙痒，未发现明确的毒副作用，但生化指标无明显改善;②瓜耳豆胶：是一种凝胶形成的纤维，可促进肠道排泄，减轻瘙痒症状，阻止胆汁酸水平的升高，但无法改善胆汁淤积。

　　5、苯巴比妥：是一种酶的诱导剂，可以促使肝细胞增加胆红素与葡萄糖醛酸结合的能力，因而增加了肝脏除去胆红素的能力，使血中胆红素下降，它还可以增加胆小管胆汁酸分泌速度，并通过改变胆固醇-7α-水解酶的活性，以影响胆汁酸的生成。但是有报道此药可以引起新生儿呼吸抑制的危险，故孕期不宜长期连续服用此药，用法：每天口服100mg。

　　6、人血白蛋白或血浆：有利于游离的胆红素的结合，减少胆红素进入胎儿体内，亦提高绒毛腔隙的血流灌注量。

　　7、中药治疗：中医理论认为ICP属湿热内蕴、营卫不和、气滞血行不畅，可以给予中药茵陈汤：柴胡10g，郁金10g，丹参15g，茵陈10g，泽泻10g，当归10g;1次/d，7～10天为1个疗程。1996年哈宝书等报告应用中药结合方法治疗ICP 63例，无围生儿死亡，瘙痒症明显好转，对照组40例，围生儿死亡5例。

　　二、产科处理 对ICP患者，应该列入高危妊娠的管理，进行系统监护，加强产前宣教。对中、重度患者，应该提前入院，积极治疗直到分娩，并及时终止妊娠。入院后可以给予以下治疗：

　　1、氧气吸入2次/d，左侧卧位，每天按时计数胎动。每周测宫高，腹围，体重，以检测胎儿在宫内生长发育情况。

　　2、孕35周以后，每周进行胎盘功能测定，如检测24h尿E3，血HCG，E3等了解胎盘功能;胎儿生物物理相评分;B型超声波监测胎儿双顶径及胎盘成熟情况，羊水情况;多普勒超声波检查胎儿血流动力学的改变。可以用无负荷试验(NST)随时监测胎儿宫内状况，临产后密切注意胎心率及羊水的变化。

　　3、终止妊娠：对ICP孕妇适时终止妊娠是降低围生儿发病率的重要措施。

　　(1)终止妊娠的时机当孕周≥35周时，估计胎儿体重≥2500g时，可以考虑终止妊娠。如果有胎盘功能减退，或者胎动忽然减少，生物物理相评分减少，NST为无反应型时，则需要及时终止妊娠。

　　(2)终止妊娠的方式：

　　A、病情轻，胎盘功能良好，可以选择引产。

　　B、下列情况应行剖宫产：a.既往有早产，死产及复发性ICP者;b.病程长，胆酸及胆红素高或者合并妊娠高血压综合征等产科合并症;c.羊水过少者。

　　4、预防产后出血：补充维生素K，产后加强子宫收缩，以减少产后出血。

　　由于ICP的主要后果是围生儿发病率和死亡率升高，因而，产科处理的目的应是使胎儿顺利足月分娩。若有胎儿窘迫且胎儿已成熟则应当机立断终止妊娠，且以剖宫产为宜，因为经阴道分娩会增加胎儿缺氧程度。有报道ICP经积极主动的处理，可以明显降低围生儿死亡率。